Alpelisib
阿培利司（Alpelisib），研发代号 BYL719，商品名为 Piqray，是由诺华（Novartis）开发的一种强效、口服、高选择性 PI3Kα（磷脂酰肌醇-3-激酶 α 亚型）抑制剂。作为首个针对 PIK3CA 突变设计的精准治疗药物，它通过抑制 p110α 催化亚基，阻断过度活化的 PI3K/AKT/mTOR 信号轴，诱导肿瘤细胞凋亡并逆转内分泌耐药。在 2026 年的临床实践中，阿培利司联合 氟维司群 已成为 HR+/HER2- 晚期乳腺癌伴 PIK3CA 突变患者的标准方案，并在 PROS（PIK3CA 相关过度生谱系疾病）的治疗中展现了突破性价值。
分子机制：选择性 PI3Kα 阻断与代谢反馈
阿培利司的药理核心在于其对 PI3K 催化亚基 p110α 的特异性结合，这种选择性使其避开了泛 PI3K 抑制剂（Pan-PI3Ki）常有的严重系统性毒性：
- 精准抑制 p110α： PI3Kα 是乳腺癌中最常发生突变的异构体。阿培利司通过 ATP 竞争性机制与 p110α 结合，显著下调 PIP3 的生成，进而关闭 AKT 和 S6K1 介导的细胞增殖通路。
- 代谢反馈与高血糖： 由于 PI3Kα 介导骨骼肌和肝脏对胰岛素的响应，药物阻断后会引发代偿性胰岛素水平升高，导致明显的高血糖。这是其特有的生理副反应，需通过生化干预（如二甲双胍）进行管理。
- 协同增敏效应： 在 HR+ 肿瘤中，PI3K 通路的激活是内分泌治疗逃逸的主要途径。阿培利司联合氟维司群可同时封锁 ER 信号与 PI3K 旁路，实现双重生长抑制。
2026 核心临床证据链
| 研究代号 | 研究对象与干预 | 2026 临床结论 |
|---|---|---|
| SOLAR-1 | 内分泌进展后伴 PIK3CA 突变的 HR+/HER2- BC；阿培利司+氟维司群。 | PFS 翻倍 (11.0 vs 5.7m)；确立一线进展后标准。 |
| BYLieve | 既往使用过 CDK4/6i 的患者。 | 验证了 CDK4/6i 耐药后阿培利司的后线有效性。 |
| EPIK-P1 | PROS (PIK3CA 相关过度生长谱系疾病)。 | 获批用于 2 岁以上儿童及成人的罕见病治疗。 |
2026 临床决策与药学干预策略
作为 SinoCellGene 关注的代谢调控焦点，阿培利司的临床管理强调“标志物驱动”与“代谢预干预”：
1. 液体活检优先： 2026 年共识推荐通过 ctDNA NGS 检测 PIK3CA 突变；血检阴性者应进一步通过组织活检确认。
2. 高血糖的主动预防： 治疗前需通过 HbA1c 评估糖代谢背景。2026 年临床常规建议在用药首周联用预防性抗过敏药以减少皮疹发生。
3. 饮食管理： 推荐生酮或低碳水饮食。最新研究显示，通过饮食降低胰岛素峰值可增强 PI3K 抑制剂的抗肿瘤效能，降低耐药风险。
4. 细胞疗法协同： 正在探索阿培利司预处理肿瘤微环境，以优化 TIL 疗法 在实体瘤中的代谢适应性。
关键相关概念
- 1. PIK3CA： 编码 p110α 的致癌基因，常见突变位点包括 H1047R、E542K。
- 2. AKT 抑制剂： 如 Capivasertib，PI3K 轴下游的另一核心靶向选择。
- 3. 内分泌治疗耐药： 阿培利司主要旨在突破的临床困境。
- 4. 胰岛素反馈反馈： 决定阿培利司代谢毒性及疗效持久性的关键生理机制。
- 5. CDK4/6 抑制剂： 与阿培利司在治疗路径中呈互补或序贯关系的药物。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Andre F, et al. (2019/2025 update). Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. The New England Journal of Medicine.
[点评]：SOLAR-1 研究奠定了阿培利司在 PIK3CA 突变乳腺癌中的一线后地位。
[2] Hopkins BD, et al. (2018/2026 Revised). Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors. Nature.
[点评]：该研究揭示了通过代谢干预增强阿培利司疗效的药理学基础。