Taselisib
Taselisib（研发代号 GDC-0032）是一种强效、口服的、具有 突变选择性 的 I 类 PI3K 抑制剂。它对 p110α、p110δ 和 p110γ 亚型具有显著的抑制活性，但其最具临床意义的特征是：相比于野生型 p110α，它对 PIK3CA 突变型的催化亚基具有更高的效力。在 2026 年的乳腺癌治疗史中，Taselisib 通过 SANDPIPER 临床试验确证了其在 HR+/HER2- 晚期乳腺癌中的疗效。尽管因其胃肠道毒性和高血糖反应在商业化路径上遭遇挑战，但它作为“次世代”PI3K 抑制剂的代表，深刻揭示了异构体选择性对治疗窗口的重要性。
分子机制：突变增强型结合
Taselisib 的核心设计逻辑在于利用 PI3K 催化亚基 p110α 突变（如 H1047R 或 E545K）导致的蛋白质构象变化：
- 异构体选择性倾向： Taselisib 对 p110α 的亲和力约为其对 p110β 亲和力的 30 倍。通过规避对 p110β 的抑制，该药物旨在减少严重的血栓风险及部分代谢副反应。
- 突变蛋白降解： 研究发现，Taselisib 不仅抑制激酶活性，还能诱导突变型 p110α 蛋白的蛋白酶体降解，这种“双重打击”机制显著增强了其对 PIK3CA 突变型 细胞系的杀伤力。
- 下调 PIP3 水平： 通过阻断 p110α 的催化口袋，Taselisib 抑制了 PIP2 向 PIP3 的转化，进而阻断了 AKT 的磷酸化及下游 mTOR 信号的激活。
临床图谱：SANDPIPER 研究数据总结
| 评价维度 | 数据表现 (PIK3CA 突变人群) | 2026 临床洞察 |
|---|---|---|
| 中位 PFS | 7.4 个月 (联合氟维司群) | 对比安慰剂组 (5.4m) 显著延长，但在跨研究对比中略逊于 Alpelisib。 |
| 客观缓解率 (ORR) | 28.0% | 显示了确切的缩瘤能力。 |
| 3/4 级毒性 | 腹泻 (12%)、高血糖 (10%) | 高频率的胃肠道毒性导致较高的停药率，限制了其商业化前景。 |
2026 临床策略与研发价值
作为 SinoCellGene 关注的高端靶向开发逻辑，Taselisib 的价值在于其作为“负面教材”带来的科学启示：
1. 亚型选择性是关键： Taselisib 对 p110δ/γ 的抑制导致了比 α-选择性药物更严重的免疫相关肠炎（腹泻），证明了高度 α-选择性是降低毒性的核心。
2. 突变与野生型的竞争： 2026 年的研究强调，药物需要对突变型与野生型 p110α 有更大的 IC50 差值，以在不破坏全身糖代谢的前提下抑制肿瘤。
3. 联合用药优化： Taselisib 在研究中常与 氟维司群 联合，这一经典配搭被证明能显著延缓内分泌耐药的发生。
4. 生物标志物精准化： Taselisib 的开发验证了 ctDNA 作为实时监测 PIK3CA 突变动态变化的可靠工具。
关键相关概念
- 1. Alpelisib： 全球首个获批的选择性 PI3Kα 抑制剂，Taselisib 的主要对标药物。
- 2. PIK3CA： 编码 p110α 的基因，Taselisib 治疗的核心遗传靶点。
- 3. SANDPIPER 研究： 决定 Taselisib 命运的 III 期临床试验。
- 4. 胰岛素反馈反馈： PI3K 抑制引起的代谢副作用，导致高血糖及药效受阻。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Saura C, et al. (2022). Taselisib plus fulvestrant in postmenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative, PIK3CA-mutated metastatic breast cancer (SANDPIPER). Journal of Clinical Oncology.
[点评]：该研究确立了 Taselisib 的临床活性，同时也因毒性问题使其未能如预期进入临床一线。
[2] Ndubaku CO, et al. (2013). Discovery of 2-{3-[2-(1-isopropyl-3-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl]-1H-pyrazol-1-yl}-2-methylpropanamide (GDC-0032). Journal of Medicinal Chemistry.
[点评]：药物化学奠基文献，详细阐述了 Taselisib 对突变型 p110α 的选择性设计策略。