Copanlisib
Copanlisib（研发代号：BAY 80-6946，商品名：Aliqopa）是一款高选择性、泛-I 类 PI3K 抑制剂，尤其对 PI3Kα 和 PI3Kδ 异构体表现出纳摩尔级的抑制活性。与同类药物不同，Copanlisib 采用静脉注射的给药方式，这种间歇性给药策略有助于降低其免疫相关副反应的发生率。临床上，它主要用于治疗既往接受过至少两次全身治疗的复发性滤泡性淋巴瘤（FL）。凭借其对 α 亚型的强力抑制，Copanlisib 在克服某些由代偿性信号激活引起的耐药方面具有独特优势，被认为是 B 细胞恶性肿瘤靶向治疗的重要工具。
分子机制：双重靶点的协同打击
Copanlisib 的独特性在于其对 PI3K 通路两个关键异构体的同步抑制，这为其提供了更广泛的抗肿瘤谱。
- 抑制 PI3Kδ (p110δ)：
主要作用于造血细胞。通过阻断 BCR 信号传导，直接抑制 B 细胞恶性克隆的生存与增殖，并诱导促凋亡信号。 - 抑制 PI3Kα (p110α)：
PI3Kα 通常在许多实体瘤和淋巴瘤中表达。抑制 α 亚型不仅能直接对抗肿瘤，还能有效遏制由于 δ 抑制后可能出现的 α 亚型代偿性激活，从而减少耐药。 - 细胞因子调控：
Copanlisib 能够显著下调恶性 B 细胞内促生存趋化因子的表达，破坏肿瘤微环境中的保护性信号。
临床图谱：基于 CHRONOS 研究
给药优势：间歇性 IV 给药
与每日口服药物相比，Copanlisib 的每周一次间歇给药方式显著降低了慢性免疫介导性毒性（如严重结肠炎）的风险。但在给药后数小时内，患者可能会出现暂时性的一过性高血糖和一过性高血压。
| 临床试验 | 设计与主要终点 | 临床意义 |
|---|---|---|
| CHRONOS-1 | 单药治疗复发/难治性 FL。ORR 达到 59%，CR 达到 14%。 | 获 FDA 加速批准用于三线 FL 治疗。 |
| CHRONOS-3 | 联合利妥昔单抗。显著延长 PFS（21.5 vs 13.8 个月）。 | 支持 Copanlisib 作为联合方案的基础。 |
| CHRONOS-4 | 联合标准免疫化疗（如 BR 或 R-CHOP）。 | 探索其在更前线治疗中的协同增效价值。 |
治疗策略：代谢与感染的平衡
- 血糖监控： 由于抑制 PI3Kα 会干扰胰岛素信号，约 50% 的患者会出现输注后高血糖。通常为暂时性，但对糖尿病患者需严密监测。
- 血压管理： 输注当天可能出现急性血压升高，必要时需预防性给予降压药物。
- 感染预防： 需警惕中性粒细胞减少及机会性感染（如 PJP），治疗期间应常规监测血常规。
学术参考文献与权威点评
[1] Dreyling M, et al. (2017). Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibition by Copanlisib in Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma. Journal of Clinical Oncology. 2017;35(19):2103-2112.
[学术点评]：里程碑式的 CHRONOS-1 研究，首次大规模证实了 Copanlisib 在多种惰性淋巴瘤中的强效抗肿瘤活性。
[2] Matikas A, et al. (2018). Copanlisib: A pan-class I PI3K inhibitor for the treatment of follicular lymphoma. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2018;19(17):1949-1956.
[学术点评]：系统评价。详细分析了 Copanlisib 的药代动力学优势及 IV 给药相对于口服给药的毒性优化。
[3] Dreyling M, et al. (2021). Copanlisib plus rituximab versus placebo plus rituximab in patients with relapsed indolent non-Hodgkin lymphoma (CHRONOS-3). The Lancet Oncology. 2021;22(5):678-689.
[学术点评]：确证了联合免疫治疗方案能显著提高无进展生存期，为 FL 二线及以上治疗提供了重要循证依据。