Metformin
二甲双胍（Metformin，商品名：Glucophage/格华止）是一种双胍类口服降糖药，是目前全球范围内治疗 2型糖尿病 的一线首选药物。其核心机制通过激活 AMPK 通路，抑制肝糖输出并改善外周组织对胰岛素的敏感性。二甲双胍不仅具有显著的降糖疗效，且不增加低血糖风险，同时具有心血管保护作用。近年来，随着 2026 年多项临床研究的深入，二甲双胍在调节肠道菌群、通过抑制 mTOR 展现抗衰老潜力，以及在肿瘤免疫微环境调节中的作用，使其成为医学界研究最广泛的“老药新用”代表。
分子机制：多靶点的代谢调节
二甲双胍的作用机制具有高度的细胞异质性，核心在于调节细胞的能量代谢稳态。
- 激活 AMPK 路径：
二甲双胍进入肝细胞后，抑制线粒体呼吸链复合物 I，导致细胞内 AMP/ATP 比值升高。这直接激活了能量感应器 AMPK，进而抑制肝糖原异生并促进骨骼肌对葡萄糖的摄取。 - 非 AMPK 依赖途径：
它能抑制肝细胞内的线粒体甘油-3-磷酸脱氢酶 (mGPD)，从而改变胞浆氧化还原状态，阻断乳酸和甘油转化成葡萄糖。 - 调节肠道微生态：
最新证据表明，二甲双胍通过增加肠道内 嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akk 菌）的丰度，增强肠道屏障功能并调节 GLP-1 的分泌，从而发挥超出血糖控制的系统性益处。
临床图谱：代谢治疗的基石
二甲双胍与乳酸酸中毒 (MALA)
虽然发病率极低（<10/10万患者年），但对于 肾功能不全（eGFR < 30 mL/min/1.73m²）患者，药物蓄积会增加乳酸酸中毒风险。2026 年指南强调应根据肾功能动态调整剂量。
| 临床领域 | 应用价值 | 循证依据/共识 |
|---|---|---|
| 2型糖尿病 | 降低 HbA1c 约 1.0%-2.0%，减重潜力。 | ADA/EASD 指标：除非有禁忌症，否则为起始一线治疗。 |
| 多囊卵巢综合征 | 改善胰岛素抵抗，调节排卵，降低雄激素。 | 广泛临床超说明书用药 (Off-label usage)。 |
| 肿瘤辅助治疗 | 抑制肿瘤细胞线粒体代谢，增敏 PD-1 抑制剂。 | 2026年多项关于肺癌、乳腺癌的联合研究在研。 |
| 抗衰老研究 | 抑制 Senescence (细胞衰老)，延长健康寿命。 | TAME研究 (Targeting Aging with Metformin) 持续受瞩。 |
用药策略：个体化与耐受性优化
- 起始剂量： 建议由 500mg qd 或 bid 开始，随餐服用，以减少恶心、腹泻等胃肠道不耐受。
- 剂型选择： 缓释片 (XR/SR) 相比普通片剂具有更好的胃肠道耐受性，且有助于提高患者依从性。
- 营养补充： 长期服用二甲双胍可能影响 维生素B12 的吸收，建议每年监测一次血清 B12 水平。
学术参考文献与权威点评
[1] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. (1998). Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes. The Lancet. 1998;352(9131):854-865.
[学术点评]：奠基性研究。确立了二甲双胍在 2 型糖尿病中的一线治疗地位及心血管保护价值。
[2] Rena G, et al. (2017). The mechanisms of action of metformin. Diabetologia. 2017;60(9):1577-1585.
[学术点评]：机制综述。详尽阐述了二甲双胍通过 AMPK 依赖和非依赖途径调节肝糖输出的分子图谱。
[3] Barzilai N, et al. (2016). Metformin as a Tool to Target Aging. Cell Metabolism. 2016;23(6):1060-1065.
[学术点评]：抗衰老前沿。讨论了二甲双胍作为首个获准进入临床试验用于延缓人类衰老药物的潜力和科学依据。