Fulvestrant
氟维司群（Fulvestrant），商品名为 法络德 (Faslodex)，是一种全人源化选择性雌激素受体下调节剂（SERD）。与传统的选择性雌激素受体调节剂（SERM，如他莫昔芬）不同，氟维司群通过竞争性结合雌激素受体（ER）并诱导其发生构象改变，进而触发 蛋白酶体降解。在 2026 年的精准肿瘤学临床体系中，氟维司群是处理 ESR1 突变、克服芳香化酶抑制剂（AI）耐药的首选药物，并广泛作为 CDK4/6 抑制剂 或 PI3Kα 抑制剂（如 Alpelisib）的标准化伴侣，用于 HR+/HER2- 晚期乳腺癌的一线或后线联合治疗。
分子机制：从拮抗到受体降解
氟维司群作为类固醇衍生物，其抗肿瘤逻辑通过多层级的生化干预实现：
- 高亲和力竞争结合： 氟维司群对 ER 的亲和力约为他莫昔芬的 100 倍。其侧链结构能精准嵌入 ER 的配体结合域（LBD），完全阻断内源性雌激素的结合。
- 降解信号触发： 结合后，氟维司群干扰受体的二聚化及其向细胞核的转位。更重要的是，这种结合诱导受体蛋白表面疏水性暴露，使其被泛素-蛋白酶体系统识别并彻底降解。
- 转录活性完全抑制： 与 SERM 保留部分组织激动活性（如子宫内膜）不同，氟维司群被称为“纯拮抗剂”，能彻底关闭 AF1 和 AF2 两个激活域的转录功能，从而有效应对 AI 治疗后上调的受体敏感性。
2026 核心临床联合方案图谱
| 联合药物/方案 | 针对人群与背景 | 2026 临床价值 |
|---|---|---|
| Palbociclib / Abemaciclib | 内分泌治疗（AI）进展后的 HR+/HER2- 晚期 BC。 | 晚期二线标准方案；显著延长 PFS。 |
| Alpelisib (Piqray) | 伴有 PIK3CA 突变的患者。 | 克服 PI3K/AKT 通路活化导致的内分泌耐药。 |
| Capivasertib | 伴有 AKT1/PTEN/PIK3CA 变异的患者。 | CAPItello-291 研究证实了其在全人群中的获益。 |
| 氟维司群单药 (500mg) | 未接受过内分泌治疗的晚期患者 (FALCON)。 | 低负荷、缓慢进展患者的一线选择。 |
2026 治疗策略与药理挑战
作为 SinoCellGene 首席科学家关注的焦点，氟维司群在 2026 年面临着“机制竞争”与“给药优化”：
1. 克服 ESR1 突变耐药： 长期 AI 治疗诱导的 ESR1 LBD 区突变（如 Y537S）使 ER 处于持续活化状态。氟维司群作为 SERD，其降解受体的机制在此时优于他莫昔芬。
2. 给药局限性： 氟维司群需进行大容量（5ml x 2）深部肌肉注射，且存在“溶解度限制”。2026 年的研究强调通过精准 负荷剂量给药（D0, D14, D28）快速达到稳态。
3. 次世代口服 SERD 的竞争： 随着 Elacestrant 等口服 SERD 的成熟，氟维司群在 2026 年正面临便携性挑战，但其极佳的安全记录与长效联合经验仍使其在多联疗法中占据主导。
4. 心脏与骨代谢安全： 相比 AI 类药物，氟维司群对血脂及骨密度的负面影响相对较轻，适宜具有心血管合并症风险的患者。
关键相关概念
- 1. SERD： 选择性雌激素受体下调节剂，氟维司群所属的药理类别。
- 2. ESR1 突变： 晚期乳腺癌内分泌耐药的核心分子特征，氟维司群的强项。
- 3. FALCON 研究： 确立氟维司群单药优于第三代 AI（阿那曲唑）的一线奠基研究。
- 4. PROTAC： 2026 年新兴的异分叉降解技术，氟维司群机制的进化方向。
- 5. CDK4/6 抑制剂： 氟维司群目前最重要的临床“黄金搭档”。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Robertson JF, et al. (2016). Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for hormone receptor-positive advanced breast cancer (FALCON). The Lancet.
[点评]：该项研究标志着氟维司群从后线治疗正式迈入晚期一线。
[2] Turner NC, et al. (2015/2024 update). Palbociclib in Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer (PALOMA-3). The New England Journal of Medicine.
[点评]：确立了“CDK4/6i + 氟维司群”作为经治患者全球标准的地位。