Letrozole

来曲唑（Letrozole），商品名为 弗隆 (Femara)，是一种强效、口服的第三代非甾体类 芳香化酶抑制剂（AI）。它通过高选择性地竞争性结合细胞色素 P450 酶亚基中的血红素部分，可使绝经后妇女体内的雌激素水平降低 95% 以上。在 2026 年的临床金标准中，来曲唑是 HR+ 乳腺癌 辅助内分泌治疗的基石，并作为 CDK4/6 抑制剂（如哌柏西利、阿贝西利）的标准化首选联合伴侣，用于一线晚期及围手术期的精准干预。

来曲唑

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第三代非甾体类 AI

核心靶点	CYP19A1 (芳香化酶)
药物类别	非甾体类 AI
CAS 号	112809-51-5
标准剂量	2.5 mg / 每日一次
半衰期	~2-4 天 (达稳态)
原研厂商	诺华 (Novartis)

分子机制：源头阻断雄激素向雌激素的转化

来曲唑的作用机制针对绝经后女性雌激素产生的唯一路径，即外周组织的芳香化过程：

• 竞争性催化封锁： 来曲唑具有三唑类结构，可与芳香化酶（CYP19A1）核心的血红素铁原子形成配位键，完全阻碍其催化底物（雄烯二酮和睾酮）向雌酮和雌二醇的转化。
• 高度亚型选择性： 不同于早期药物，来曲唑对肾上腺皮质中合成盐皮质激素和糖皮质激素的细胞色素 P450 酶无显著影响。这种精准选择性显著降低了系统性内分泌副反应。
• 超灵敏降幅： 在 2026 年的监测数据中，来曲唑可使循环中的雌二醇降至实验室检出限以下，从源头上切断了 HR+ 肿瘤细胞的“生长营养”。

2026 核心临床地位与指南路径

临床应用场景	标准用药策略	2026 循证结论
绝经后辅助治疗	来曲唑 2.5mg/d，持续 5-10 年。	金标准；对比他莫昔芬显著降低复发风险（BIG 1-98）。
晚期一线治疗	CDK4/6 抑制剂 + 来曲唑。	mPFS 突破 25-30 个月；极大改善 OS（PALOMA-2, MONALEESA-2）。
新辅助治疗	来曲唑单药或联合靶向，术前应用 4-6 个月。	提升保乳率；低 Ki-67 表达者获益尤佳。

2026 临床干预与精准策略

作为 SinoCellGene 首席科学家关注的内分泌版图，来曲唑的现代临床管理聚焦于：
1. 骨骼健康预管理： 长期抑制雌激素会导致骨密度下降。2026 年共识常规建议在起始来曲唑时，联用 地舒单抗 或双膦酸盐，并监测 DXA 评分。
2. 获得性耐药机制： 长期 AI 治疗常诱导 ESR1 突变（特别是 LBD 区）。一旦检测到 ESR1 突变，临床策略应迅速由来曲唑转为 氟维司群 或口服 SERD。
3. 代谢影响： 需监测血脂异常风险。对于既往有严重心血管疾病的患者，需权衡 AI 与 SERM 的获益风险比。
4. 促排卵应用： 在非肿瘤领域，来曲唑作为 促排卵药物（一线推荐），其在诱导单卵泡发育和降低多胎风险方面优于克罗米芬。

关键相关概念

• 1. 阿那曲唑 (Anastrozole)： 同为第三代非甾体类 AI，临床疗效与来曲唑基本相当。
• 2. 依西美坦 (Exemestane)： 甾体类 AI（自杀性抑制剂），常由来曲唑耐药后序贯使用。
• 3. ESR1 突变： 长期暴露于来曲唑等 AI 后产生的主要获得性耐药机制。
• 4. 绝经后状态： 芳香化酶抑制剂发挥效能的生理学前提（绝经前患者需联用 OFS）。
• 5. OFS (卵巢功能抑制)： 绝经前 HR+ 高危患者联合 AI 时的必要前提。

       学术参考文献 [Academic Review]
       

[1] Thurlimann B, et al. (2005/2024 update). A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer (BIG 1-98). The New England Journal of Medicine.
[点评]：确立了来曲唑在辅助治疗中优于 SERM 的历史地位。

[2] Hortobagyi GN, et al. (2016/2026 Archive). Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, HER2-Negative Advanced Breast Cancer (MONALEESA-2). The New England Journal of Medicine.
[点评]：证实了来曲唑作为 CDK4/6 抑制剂联合疗法基石药物的一线效能。

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