HER2/neu
HER2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2），基因符号为 ERBB2，也被称为 Neu 或 CD340。它是 ErbB家族受体酪氨酸激酶（RTK）成员之一。与家族其他成员（EGFR, HER3, HER4）不同，HER2 没有已知的天然配体，被称为“孤儿受体”。它通过形成持续开放的构象，优先与其他 ErbB 受体（尤其是 HER3）形成异源二聚体来激活下游信号（如 PI3K/AKT 和 MAPK 通路）。HER2 是乳腺癌和胃癌最重要的预后指标和治疗靶点之一。其过度表达（通常由基因扩增引起）定义了HER2 阳性亚型。近年来，随着新型抗体偶联药物（如 T-DXd）的突破，HER2 的治疗范畴已从“阳性”扩展至“HER2低表达”人群，改写了肿瘤治疗格局。
分子机制：信号放大的核心枢纽
HER2 的结构特性使其成为 ErbB 信号网络中最强大的激活剂，这种“随时待命”的状态也是其致癌性的根源。
- 开放构象 (Open Conformation)：
大多数 RTK 在未结合配体时处于折叠的“闭合”状态。HER2 的胞外域则永久处于“开放”伸展状态，其二聚化臂（Dimerization Loop）始终暴露。这意味着它不需要配体结合，随时准备与其他受体二聚化。 - 最强二聚体 (HER2/HER3)：
HER2 是家族中所有其他受体（EGFR/HER1, HER3, HER4）的首选二聚化伴侣。
尤其是 HER2/HER3 复合物：HER3 能强力结合 PI3K 但无激酶活性；HER2 激酶活性强但不能直接结合 PI3K。两者互补形成的二聚体能产生最强且持续时间最长的 PI3K/AKT 信号，强力驱动细胞存活和增殖。 - 过表达效应：
在 HER2 阳性肿瘤细胞中，HER2 蛋白密度极高（可达正常细胞的 50-100 倍）。这种拥挤导致 HER2 分子之间发生自发的、非配体依赖性的同源二聚化和交叉磷酸化，导致恶性转化。
临床景观：检测与分类的演变
HER2 的临床意义已超越了单纯的“阳性/阴性”二元对立，进入了精细化分层时代。
| 分类状态 | 病理标准 (ASCO/CAP) | 临床意义 |
|---|---|---|
| HER2 阳性 | IHC 3+ 或 (IHC 2+ 且 FISH 阳性) | 乳腺癌 (~20%)、胃癌 (~15%)。必须接受抗 HER2 治疗（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、TKI）。预后已大幅改善。 |
| HER2低表达 (Low) | IHC 1+ 或 (IHC 2+ 且 FISH 阴性) | 约占乳腺癌的 50%。传统靶向药无效，但新型 ADC (T-DXd) 具有显著疗效。这已成为一个新的独立治疗亚型。 |
| HER2 突变 (Mutant) | 激酶域突变 / Exon 20插入 | 多见于 非小细胞肺癌 (NSCLC, 2-4%)。通常不伴有扩增。对单抗不敏感，需使用小分子 TKI 或 ADC。 |
治疗策略：多维打击与旁观者效应
针对 HER2 的药物研发策略已非常成熟，形成了单抗、TKI 和 ADC 的立体打击网络。
- 单克隆抗体 (Blockade)：
曲妥珠单抗 (Trastuzumab/Herceptin)： 结合胞外结构域 IV，抑制配体非依赖性信号，引发 ADCC。
帕妥珠单抗 (Pertuzumab)： 结合结构域 II，空间阻断 HER2 与 HER3 的异源二聚化。
“双靶”方案： 曲妥珠+帕妥珠是 HER2+ 乳腺癌的一线金标准。 - 小分子 TKI (Intracellular)：
拉帕替尼 (Lapatinib)： EGFR/HER2 双重抑制剂。
图卡替尼 (Tucatinib)： 高选择性 HER2 抑制剂，入脑能力极强，是治疗 HER2+ 脑转移的关键药物。
吡咯替尼 (Pyrotinib)： 中国自主研发的泛 ErbB 受体不可逆抑制剂。 - ADC 药物 (Payload Delivery)：
T-DXd (DS-8201)：
机制： 连接子可裂解，载药量高（DAR=8），载荷具有膜透性。
旁观者效应： 药物进入细胞释放毒素后，毒素能穿透膜杀伤邻近的 HER2 阴性细胞。这是其攻克 HER2 低表达肿瘤的关键机制。
关键关联概念
- HER2低表达： 2022 年后乳腺癌治疗的新焦点。
- T-DXd： 改变指南的现象级 ADC 药物。
- 曲妥珠单抗： 实体瘤单抗治疗的鼻祖。
- HER3： HER2 最危险的“同谋”。
- 心脏毒性： 抗 HER2 治疗需重点监测的副作用（LVEF 下降）。
学术参考文献与权威点评
[1] Slamon DJ, et al. (1987). Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science.
[学术点评]：发现靶点。Dennis Slamon 首次揭示了 HER2 扩增与乳腺癌恶性程度的相关性，将一个基础研究发现转化为临床治疗的最重要靶点。
[2] Slamon DJ, et al. (2001). Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：赫赛汀时刻。报道了曲妥珠单抗联合化疗的里程碑式 III 期临床结果，彻底改变了 HER2 阳性乳腺癌的自然病程。
[3] Modi S, et al. (2022). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：DESTINY-Breast04。该研究结果在 ASCO 年会上引起全场起立鼓掌，证明 T-DXd 在 HER2 低表达患者中显著优于化疗，确立了“HER2-low”的临床地位。
[4] Murthy RK, et al. (2020). Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：HER2CLIMB 研究。证明了小分子 TKI 图卡替尼能显著延长脑转移患者的生存期，解决了大分子抗体难以入脑的临床痛点。