ERBB2
ERBB2，临床上更常被称为 HER2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2），是 ErbB家族（EGFR/HER1, HER2, HER3, HER4）中最为独特的成员。作为一种跨膜受体酪氨酸激酶 (RTK)，HER2 是家族中唯一的“孤儿受体”（Orphan Receptor），即它没有已知的天然配体。相反，它处于一种持续开放的构象，随时准备与其他家族成员（特别是 HER3）形成异源二聚体，从而启动最强效的生长信号。HER2 的基因扩增或过表达驱动了约 15-20% 的乳腺癌和胃癌，这些肿瘤被称为 HER2 阳性肿瘤。近年来，随着抗体偶联药物 (ADC) 如 T-DXd (德曲妥珠单抗) 的问世，HER2 的治疗边界被拓展至HER2低表达 (HER2-low) 人群，彻底重塑了肿瘤分类标准。
分子机制：首选的二聚化伴侣
HER2 的独特之处在于它不需要配体结合即可处于激活构象，这使其成为 ErbB 家族中最活跃的信号放大器。
- 孤儿受体与开放构象：
与 EGFR 不同，HER2 的胞外域不需要配体结合就能保持在“开放”状态，其二聚化臂（Dimerization Arm）始终暴露。这使得 HER2 成为家族中其他受体（EGFR, HER3, HER4）在结合配体后的首选二聚化伴侣。 - HER2-HER3 异源二聚体：
这是 ErbB 家族中致癌能力最强的一对组合。
HER3 (ERBB3) 缺乏激酶活性，但拥有 6 个 PI3K 结合位点；HER2 激酶活性极强。两者结合后，HER2 磷酸化 HER3，进而强力激活 PI3K/AKT 通路（生存信号）和 MAPK 通路（增殖信号）。 - 基因扩增 (Amplification)：
在 HER2 阳性乳腺癌中，17 号染色体上的 ERBB2 基因拷贝数增加（扩增），导致细胞膜表面的 HER2 蛋白密度比正常细胞高出 10-100 倍（高达 200万个/细胞）。极高密度的 HER2 会发生自发的同源二聚化并持续激活，导致细胞恶性转化。
临床景观：从“阳性”到“低表达”
HER2 的状态通过 IHC（免疫组化）和 FISH（原位杂交）检测，其分类标准的演变直接反映了治疗手段的进步。
| 分类 | 定义标准 | 治疗策略 |
|---|---|---|
| HER2 阳性 (Positive) | IHC 3+ 或 FISH 阳性 | 标准靶向治疗： 曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、TKI。适用于乳腺癌和胃癌（ToGA 研究）。预后曾最差，现因靶向药而显著改善。 |
| HER2低表达 (Low) | IHC 1+ 或 (IHC 2+ 且 FISH 阴性) | ADC 革命： 传统抗 HER2 疗法无效，但新型 ADC 药物 T-DXd (Enhertu) 在此人群中显示出惊人疗效（旁观者效应）。约占乳腺癌患者的 50%。 |
| HER2 突变 (Mutant) | Exon 20插入 (主要在 NSCLC) | 见于约 2-4% 的非小细胞肺癌。不伴随扩增。对曲妥珠单抗不敏感，需使用小分子 TKI（如波齐替尼、莫博赛替尼）或 T-DXd。 |
治疗策略：单抗、双抗与 ADC 的进化
HER2 通路的治疗经历了从单克隆抗体到双重阻断，再到利用抗体递送化疗（ADC）的三次飞跃。
- 单克隆抗体 (mAbs)：
曲妥珠单抗 (Trastuzumab)： 结合 HER2 胞外结构域 IV，阻断同源二聚化，并诱导 ADCC 效应。
帕妥珠单抗 (Pertuzumab)： 结合结构域 II，专门阻断 HER2 与 HER3 的异源二聚化。两者联用（双靶）是 HER2+ 乳腺癌的一线标准。 - 小分子 TKI：
拉帕替尼 (Lapatinib)、奈拉替尼： 胞内激酶抑制剂。
图卡替尼 (Tucatinib)： 高选择性 HER2 抑制剂，具有卓越的入脑能力，是治疗 HER2+ 脑转移的关键药物。 - 抗体偶联药物 (ADC) - 颠覆性技术：
T-DM1 (Kadcyla)： 第一代 ADC，连接子不可裂解。
T-DXd (Trastuzumab Deruxtecan)： 第三代 ADC。
机制优势： 高载药量（DAR~8）、可裂解连接子、载荷（拓扑异构酶抑制剂）具有膜透性。
意义： T-DXd 能够穿透膜进入邻近的 HER2 阴性细胞（旁观者效应），因此对 HER2 低表达肿瘤也有效，打破了“全或无”的治疗壁垒。
关键关联概念
- HER2低表达： 重新定义乳腺癌分类的新概念。
- T-DXd： 当前最强效的抗 HER2 药物，覆盖 HER2 低表达。
- 旁观者效应 (Bystander Effect)： ADC 杀伤邻近异质性肿瘤细胞的能力。
- 心脏毒性： HER2 抑制剂的主要副作用（HER2 对心肌细胞存活很重要）。
- Exon 20插入： 肺癌中特殊的 HER2 突变形式。
学术参考文献与权威点评
[1] Slamon DJ, et al. (1987). Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science.
[学术点评]：发现靶点。加州大学洛杉矶分校 (UCLA) 团队首次发现 HER2 基因扩增与乳腺癌患者的预后不良和复发高度相关，确立了其作为治疗靶点的潜力。
[2] Slamon DJ, et al. (2001). Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：赫赛汀时刻。报道了曲妥珠单抗联合化疗的里程碑式 III 期临床结果，彻底改变了 HER2 阳性乳腺癌的自然病程，开启了实体瘤单抗治疗时代。
[3] Modi S, et al. (2022). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：DESTINY-Breast04。该研究结果引爆了 2022 年 ASCO 年会，证明 T-DXd 在 HER2 低表达患者中显著优于化疗，确立了“HER2-low”作为一个新的临床治疗亚型。
[4] Bang YJ, et al. (2010). Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA). The Lancet.
[学术点评]：胃癌突破。ToGA 研究首次证明抗 HER2 治疗在晚期胃癌中也能延长生存期，将 HER2 靶向治疗的版图从乳腺癌扩展到了消化道肿瘤。