Nature：关于肥胖的真相

近日，《自然-展望》（Nature Outlook）发表了一片文章介绍了包括肥胖与遗传、肥胖与微生物组、肥胖与神经科学等在内的多方面研究成果。文章指出，虽然对脂肪组织如何存储和燃烧已经了解很多，但是为什么有些是易胖体质？所谓胃口，又是如何起作用的？还有肠道微生物的变化是肥胖的原因，还是结果？这些都是未解之谜。

肥胖与遗传

来自剑桥大学的两位遗传学家：Stephen O'Rahilly 和 Sadaf Farooqi 从事肥胖相关基因研究多年，他们在1997年取得了第一项重大突破，当时他们对一对严重肥胖的表兄妹进行临床评估。

八岁的女孩体重为86公斤，另外一个十岁的男孩体重为115公斤。他们无论吃多少，都会感觉到饥饿。两位科学家对他们做了快速血液分析，结果发现这两孩子都缺乏leptin（瘦素）——一种调控胃口的激素，科学家们发现这对表兄妹体内生成瘦素的基因发生了突变，也就是近期被发现的ob基因。这也就是第一次证明了基因是可以导致肥胖的。经典双胞胎实验，表明身体大小40–70% 的差异是遗传因素造成的。O'Rahilly说：“肥胖是我们人类具有的最强遗传因素影响的形状之一。”

如今，已经不少肥胖基因被发现，比如FTO基因，科学家们认为FTO基因突变是人类肥胖风险最强有力的遗传决定因子之一，为了弄清楚这两者之间的关联，研究人员针对FTO基因的内含子突变展开了广泛的研究。

今年这方面研究取得了重要成果，来自芝加哥大学等的研究人员绘制出了定位在FTO基因两侧100万碱基对范围内的一些启动子的行为图。在成体小鼠大脑中，研究人员发现开启FTO的启动子并没有与肥胖相关的FTO内含子互作。利用来自欧洲血统个体的135个大脑样本的数据，他们发现影响体重的FTO内含子突变与IRX3的表达有关系，与FTO自身表达无关。肥胖相关的FTO内含子发挥调控元件作用增进了IRX3表达。FTO基因自身似乎并未在这一相互影响中发挥作用。

为了验证IRX3的作用，研究人员构建出了缺失IRX3基因的工程小鼠。这些小鼠相比于正常的同伴明显更瘦。它们的体重要轻30%左右，主要是脂肪减少。尽管摄食量和身体活动均处于正常的水平，但体重却减轻了。当喂给高脂饮食时，正常小鼠喂给高脂饮食体重增高了近2倍，而缺失IRX3的小鼠维持了正常饮食时一样的体重和脂肪水平。IRX3缺陷小鼠体内的脂肪细胞较小，可以观察到棕色脂肪水平增高。此外，这些小鼠可以更好地处理葡萄糖。

这项研究表明FTO内部的一些肥胖相关元件与远端基因IRX3发生了互作，IRX3似乎是一个功能性的肥胖基因。FTO基因自身似乎仅对肥胖产生周边效应。

除了基因组中的遗传影响因素，表观遗传也是肥胖遗传的原因之一，尽管关于跨代表观遗传肥胖风险的研究证据并不多，但是一些科学家还是发现了其中的关联性，如华盛顿州立大学的表观遗传学家Michael Skinner发现了怀孕的大鼠接触到一些污染物时，会导致其后代的后代变得肥胖，而且研究人员证明这种表观遗传的改变是出现在精子中。尽管这项研究无法在人类中进行，但仍然有助于更深入的了解自身及后代的健康。

 

肥胖与微生物组

微生物学家赵立平教授曾帮助一位BMI值为58.8的患者进行治疗，该级别的BMI值说明这位患者患上的是极度肥胖症，6个月的治疗后，这位患者体重减轻了50多公斤，而且一种称为Enterobacter的细菌已经在他的粪便样品中找到不多，此前这种细菌占据了这位患者肠道35%的部分。赵教授与其他研究人员认为，人体肠道菌群，即我们消化道中约1000个种类的细菌，对调节体重意义十分重大。决定一个人是否肥胖，“并不是单纯的卡路里，”赵教授说，为了减轻体重，“还需要考虑到下消化道中有益细菌的营养需求”。同样，一份健康的饮食也可以阻止肥胖。

赵立平教授此前曾发现一种名叫阴沟肠杆菌的肠道细菌是造成肥胖的元凶之一。研究人员发现病态肥胖人类志愿者的肠道之中这种细菌大量地存在。随后，研究人员向本来食用高脂食物不会发胖的小鼠在长达10周的时间内注射这一细菌，发现当给予丰富的饮食时，这些小鼠会变得过度肥胖。同时能够引起小鼠炎症和胰岛素抵抗，也可以关闭消耗脂肪需要的基因、激活合成脂肪的基因。

在另一项临床实验中，对一位患者进行了食物调控，9周后患者的减重30多公斤，存在于患者肠道中的阴沟肠杆菌也降低至“不可检测”的水平。

随着微生物组研究的深入，这些微生物与肥胖之间的关联也越来越清晰，法国一支研究小组利用先进的DNA分析和生物信息方法绘制出了人类肠道菌群的图谱。

这项研究指出，肠道菌群数量及多样性越少的人越是肥胖。有引起消化道和整个身体轻度炎症潜力的菌群在他们的体内占优势。血液样本反映出的这一点揭示出这些人是处于慢性炎症的状态。从其他的研究知道这种慢性炎症状态可以影响代谢，增加了2型糖尿病和心血管疾病的风险。

 

肥胖与神经科学

许多人认为，暴饮暴食的原因是意志力不强，但是摄食行为实际上是由极强生物学调控的，神经学家Bradford Lowell早在20世纪70年代进行了一项研究，在大鼠大脑上划上了一些小伤口，希望能找到与肥胖有关的大脑区域。当这些动物开始过度摄食，变得非常肥胖之后，Lowell发现，微小的病变可造成巨大的影响。”

三十年前想要对大脑进行这种机制研究的方法很少，只能通过Lowell的伤口方法，但到了1989年，小鼠敲除技术，以及Cre /lox条件敲除技术的发展，使得科学家们更加深入的了解了神经元的功能，并且在过去几年间的光遗传学和chemogenetics方法，也有助于研究调控摄食的神经环路。

此外，生物钟与肥胖也有着密切相关，研究指出，大脑中的一个重要信号系统控制着能量消耗、食欲和机体的脂肪构成。其中的一个特定的基因，能够决定身体的胖瘦。

在人类大脑中，神经递质NPY作用于四种细胞表面受体（Y1、Y2、Y4和Y5），触发NPY系统的作用效果。而小鼠大脑中起作用的还有受体Y6。Y6产生于大脑的一个小区域，这一区域负责调控生物钟和生长激素的生成。这项新研究显示，Y6受体对小鼠身体的脂肪构成有着深远的影响。

研究人员发现Y6基因高度表达在下丘脑的视交叉上核，这一区域控制着机体的昼夜节律，还能够严密调控食物的代谢过程。此外，Y6基因还能促进特定多肽的高水平表达，包括控制生长激素释放的血管活性肠肽（VIP）。