Cancer Cell：胰腺癌促癌“敌军”本是抗癌“盟军”

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们在《Cancer Cell》杂志发表文章发现，长期以来怀疑促使胰腺癌恶化的纤维组织实际上支持了一种减慢肿瘤进展，但却无法战胜癌症的免疫攻击。

论文作者、德克萨斯大学癌症生物学教授RaghuKalluri博士说：“这种在胰腺癌肿瘤中非常丰富的支持组织并非是我们所认为的背叛者，而是战斗到最后的盟友。这是一场与癌细胞的必败之战，但如果没有它们的持续抵抗癌症进展将会更加的快。这就像刹车性能差的汽车对比没有刹车的汽车。”

该研究小组的研究结果为指导治疗（包括肿瘤免疫治疗）指出了一条潜在的新途径，并解释了一种有前景的组合药物疗法在临床试验中失败的原因。

Kalluri说：“癌症是一种组织损伤。当我们的防御系统检测到受损细胞时，它会派遣士兵去控制和修复损伤。当它无法除去损伤细胞、修复受损区域时，我们的防御性纤维化反应会尝试在它的周围设置一条分界线，控制它，防止它扩展。”

通过对胰腺癌治疗，只有7%的患者能存活达5年。预计2014年美国将确诊大约46,420个新增病例，39,590人将死于这一疾病。

冷研究结果与失败的临床试验相一致

Kalluri和同事们利用了一种遗传工程小鼠模型，小鼠体内胰腺癌中的组织修复细胞——肌成纤维细胞(myofibroblast)耗竭。肌成纤维细胞是间质支持组织的主要组成部分，还生成了胶原蛋白为伤口愈合及组织再生提供支架。胰腺肿瘤高达90%是由纤维化支持组织构成。

当科学家们大大减少罹患早期或晚期胰腺导管腺癌小鼠中的肌成纤维细胞生成时，发现它们的肿瘤变得更具有侵袭性和致命。

“当我们做这些实验时认为我们可以证实肌成纤维细胞和纤维化在胰腺癌进展中的重要作用，然而研究结果与这一假设完全相反，”Kalluri说。

由于肌成纤维细胞和胶原蛋白被认为阻碍了化疗，研究小组用胰腺癌标准治疗药物吉西他滨（gemcitabine）处理了肌成纤维细胞耗竭的小鼠。这一药物没有对疾病进程产生任何的影响或是改善生存。

这些研究结果为一项重要的临床实验提供了解释，该临床实验是组合了一种耗尽肌成纤维细胞的药物hedgehog抑制剂和吉西他滨来治疗胰腺癌患者。这项临床试验终止于2012年，中期分析结果表明服用组合药物的患者疾病进程要快于只服用吉西他滨的对照组，这是一个令人惊讶的结果。

论文的共同作者、Sheikh Ahmed Bin ZayedAl Nahyan胰腺癌研究中心科学主任及病理学教授Anirban Maitra博士说：“这一范式转换研究确定了hedgehog抑制剂实验失败的原因。”

Maitra说，所有的实体瘤中都存在一定程度的纤维化，只是不及胰腺癌。

研究小组对来自53名患者的胰腺肿瘤进行了分析，结果显示肿瘤肌成纤维细胞低水平与生存率下降有关。

Maitra说，尽管一些实验室实验显示纤维化组织多的肿瘤应该更具侵袭性，但我们的研究结果与病理学证据相一致，证实了纤维化组织越多的肿瘤越像正常胰腺组织，表明患者预后较好。

“这些结果也解释了I期胰腺癌免疫治疗临床实验一般般的结果。但这并非是一项消极的研究，因为它表明了什么适合于这些患者。”

并且什么有可能起作用取决于阻断免疫检查点。

连接免疫系统

为了了解这种迅速进展的原因，研究小组进行了基因表达分析和RNA测序分析比较了对照肿瘤了肌成纤维细胞耗尽的肿瘤。

肿瘤免疫相关的一些基因受到抑制，较少的T细胞和B细胞浸润到肌成纤维细胞耗尽的肿瘤中。抑制免疫反应的调节性T细胞的比例增高。他们发现关闭免疫反应的免疫检查点CTLA-4表达增加。

研究人员设置了一个新实验，利用共同作者、免疫学教授JimAllison博士开发的一种药物ipilimumab来阻断CTLA-4，释放了T细胞去攻击肿瘤。用ipilimumab来抑制CTLA-4，肌成纤维细胞耗竭的小鼠比未处理对照小鼠平均生存率增长了60%。

Kalluri指出，这些结果表明ipilimumab有可能对肿瘤中纤维化水平低的患者起作用。组合ipilimumab和hedgehog抑制剂则有可能对那些具有高纤维化水平的患者更好地起作用。Kalluri正在对这些问题展开探讨。

原文链接：Supportive tissue in tumors hinders, rather than helps, pancreatic cancer