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Nature Medicine:肿瘤免疫疗法发现新靶点
医学资讯 发布时间：2014-05-27 点击：2014年5月25日在《Nature Medicine》发表的一项研究中，科学家发现一种方法，可以靶向定位那些可抑制免疫反应的的细胞，在临床前实验中用多肽消除它们，并保护重要细胞、缩小肿瘤。拓展阅读：详解肿瘤免疫疗法
本文作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心的癌症免疫研究中心主任Larry Kwak博士指出：“十多年来，我们已经了解这些阻断免疫反应的细胞，但是由于缺乏一个靶点，我们一直不能消除这些细胞”
这些细胞，被称为髓源性抑制细胞（MDSCs），它们大量存在于肿瘤周围的微环境中。在骨髓中，这些细胞与其他血细胞一起产生，会干扰T细胞的激活和增殖。在小鼠模型中，MDSCs已被证明能够加速肿瘤的生长和转移。
这项研究首次证明，可以通过这些细胞上的一个分子制造一种抗体，结合这些细胞并将它们干掉。这是一个全新的免疫治疗靶点。”
Kwak已经研制出抗癌治疗性疫苗，使免疫系统攻击肿瘤，但是其有效性一直受到各种因素的阻碍，如抑制免疫反应的MDSCs。
抗体只结合靶细胞
Kwak和本文第一作者、Hong Qin共同开发出肽抗体，这种抗体能够彻底摧毁小鼠血液、脾脏和肿瘤细胞中的MDSCs，而不结合参与免疫反应的其他白血细胞或树突细胞。
Kwak称：“这真的令人振奋，因为这种抗体对MDSCs具有如此高的特异性，所以我们预期，即便有副作用，也非常的少。”该小组正在开发用于人类的相同靶标。
研究小组发现，标记G3和H6的两种肽，只结合MDSCs；其他候选肽被淘汰，因为它们会结合其他类型的细胞。
他们将这两种肽融合为小鼠免疫球蛋白的一部分，来产生实验性“肽体（peptibody）”。这两种肽体可结合两种类型的MDSC，吞噬大的外来异物或细胞碎片，以及含有小颗粒的粒细胞白细胞
研究人员将每种肽体——一个控制肽体和一个Gr-1抗体，注入患有两种类型胸腺肿瘤的小鼠体内。G3和H6肽体会消除两种肿瘤小鼠模型血液和脾脏中的两类MDSC，而Gr-1抗体只对抗粒细胞MDSC。这两种肽体还彻底摧毁了两种胸腺肿瘤中的MDSCs，和淋巴瘤小鼠血液及脾脏中的MDSCs。
缩小肿瘤，识别警报素
为了探究MDSC消除后是否会阻止肿瘤的生长，研究人员在两周时间内，每隔一天用肽处理胸腺肿瘤小鼠模型。用pep-G3或pep-H6处理的小鼠，其肿瘤的体积和重量，大约是对照小鼠或Gr-1抗体处理小鼠肿瘤的一半。
对MDSCs表面蛋白的分析，将S100A9和S100A8确定为两种肽体的可能结合靶点。它们是S100蛋白家族（称为alarmins，警报素）成员，它们可以被释放到细胞外，作为炎症反应的一个危险信号。
一类新药（称为免疫检查点抑制剂）可阻断T细胞上的分子，关闭免疫反应，使免疫系统可以自由地攻击肿瘤。第一种此类药物ipilimumab (Yervoy®)是由美国联邦监管机构批准用于治疗晚期黑色素瘤。它是有史以来唯一一种延长患者存活期的药物。其他免疫检查点抑制剂正在开发中。
Abstract：Immune evasion is an emerging hallmark of cancer progression. However, functional studies to understand the role of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) in the tumor microenvironment are limited by the lack of available specific cell surface markers. We adapted a competitive peptide phage display platform to identify candidate peptides binding MDSCs specifically and generated peptide-Fc fusion proteins (peptibodies). In multiple tumor models, intravenous peptibody injection completely depleted blood, splenic and intratumoral MDSCs in tumor-bearing mice without affecting proinflammatory immune cell types, such as dendritic cells. Whereas control Gr-1–specific antibody primarily depleted granulocytic MDSCs, peptibodies depleted both granulocytic and monocytic MDSC subsets. Peptibody treatment was associated with inhibition of tumor growth in vivo, which was superior to that achieved with Gr-1–specific antibody. Immunoprecipitation of MDSC membrane proteins identified S100 family proteins as candidate targets. Our strategy may be useful to identify new diagnostic and therapeutic surface targets on rare cell subtypes, including human MDSCs.
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