SARS-CoV-2 感染对肺部的影响
COVID-19 可引起急性和非急性肺损伤。重症 COVID-19 患者常出现 ARDS，导致死亡率高且预后不良。
ARDS 患者的肺组织学检查显示急性肺损伤 (ALI)，尤其是弥漫性肺泡损伤 (DAD)。ARDS 早期的特征是水肿、透明膜和纤维化。COVID-19 患者的非急性肺损伤 (non-ALI) 包括微血栓和肺血管充血，并伴有血管瘤样改变。
COVID-19 肺部病理与宿主炎症反应有关，包括细胞因子风暴和病毒感染损伤。巨噬细胞和中性粒细胞诱导的慢性免疫反应加剧了肺组织损伤。此外，免疫细胞导致活性氧和自由基的释放，从而造成氧化损伤。
尽管许多支持性治疗（例如机械通气和插管）可用于缓解COVID-19 的肺部症状，但尚无针对该疾病的特定治疗方法。因此，COVID-19 ARDS 患者通常采用抗炎和抗病毒药物联合治疗。
除了蛋白酶抑制剂外，白细胞介素 6 (IL-6) 受体抑制剂和皮质类固醇等免疫调节药物也提高了重症感染患者的存活率。尽管已经对 COVID-19 进行了许多研究，但仍需要进行更多研究以加深我们对该疾病发病机制的理解，并最终制定有针对性的更有效的治疗策略。
铁死亡是一种铁依赖性非凋亡性细胞死亡形式，其特征是含有多不饱和脂肪酰尾 (PL-PUFA) 的磷脂发生大量过氧化。脂质过氧化会对细胞修复系统产生不利影响，尤其是铁死亡抑制蛋白 1 (FSP1)、谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4) 通路和 GTP 环化水解酶 1 (GCH1) 通路，最终导致细胞死亡。
先前研究报道，SARS-CoV-2感染会诱导促铁死亡分子改变，这可能导致肺部铁死亡。铁稳态蛋白的改变和活性铁的积累可能导致肺部铁代谢紊乱。
关于研究
本研究分析了死于严重 SARS-CoV-2 感染导致呼吸衰竭（包括急性肺损伤和非急性肺损伤）患者的尸检样本。还从感染康复的患者身上采集了轻度 COVID-19 肺组织。
对照肺样本包括切除的气胸肺和肿瘤肺，这些肺没有表现出任何 SARS-CoV-2 感染或其他类型肺损伤的迹象。还从大流行前因呼吸衰竭死亡的个体中获取了非 COVID-19 对照肺尸检样本（ALI）。收集所有患者的血清样本以确定铁蛋白水平。
评估了人类肺尸检和仓鼠模型中肺部病理的分子特征。还进行了基于质谱的脂质组学研究，以评估 COVID-19 患者肺尸检的脂质谱。
研究结果
尸检后的 COVID-19 肺尸检样本表明铁死亡标志物水平升高，铁失调、脂质过氧化和溶血磷脂增加，以及 PL-PUFAs 减少。
在急性肺损伤和非急性肺损伤致死性 COVID-19 肺样本中，均观察到铁死亡特征显著增加。肺实质中观察到血液积聚，这表明铁死亡导致脑内出血。死亡的血细胞会释放细胞毒性剂和铁进入邻近细胞，从而增加炎症和组织损伤。
与之前的研究一致，本研究报告称，重症 COVID-19 样本的肺组织中存在高血清铁蛋白和铁蛋白轻链。铁死亡细胞（包括巨噬细胞）分泌的富含铁的细胞外囊泡会向周围环境传播细胞死亡信号并增加组织损伤。
从机制上讲，柠檬酸铁铵 (FAC) 激活原代肺上皮细胞中的脂质过氧化，而这种脂质过氧化被铁死亡抑制剂 ferrostatin-1 和 liproxstatin-1 抑制。
脂质组学分析显示，重症 COVID-19 患者肺中 PL-PUFA、二棕榈酰磷脂酰胆碱和棕榈酰油酰 PG 显著减少，溶血磷脂积聚。这些可能归因于 COVID-19 ALI 中透明膜的形成。
COVID-19 的叙利亚仓鼠模型显示，铁死亡标志物 (TfR1) 和脂质过氧化产物 4 羟基壬烯醛-4-HNE 与肺损伤严重程度之间存在很强的相关性。
结论
本研究发现，铁死亡是与 COVID-19 肺部疾病相关的关键细胞死亡机制。对人类 COVID-19 肺组织的分析显示，严重肺部病变中铁死亡的独特分子特征。叙利亚仓鼠 SARS-CoV-2 感染模型支持了这一观察结果，该模型强调了铁死亡与肺部病理的关联。
考虑到铁死亡在 SARS-CoV-2 感染肺部病理中的作用，能够抑制铁依赖性细胞死亡的治疗方法可能对治疗严重的 COVID-19 有效。
