ROS1易位
ROS1 易位（ROS1 Translocation）是指人类第 6 号染色体上的 ROS1 原癌基因发生重排，与多种伴侣基因（如 CD74、EZR、SDC4 等）融合，产生具有持续性激酶活性的融合蛋白。作为一种强力的致癌驱动因子，ROS1 易位主要见于 1%-2% 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，多发生于年轻、非吸烟的女性肺腺癌群体。在 2026 年的精准医学体系中，ROS1 已被确立为高度可靶向的“黄金靶点”，随着新一代 ROS1抑制剂（如 Repotrectinib）的广泛应用，患者的颅内控制率和中位生存期得到了历史性提升。
分子机制：结构倒位诱发的激酶风暴
ROS1 易位的核心致病机制在于其激酶结构域的强制性激活及下游信号的无限放大。
- 二聚化激活： 融合伴侣基因（如 CD74）提供的蛋白质相互作用结构域（如卷曲螺旋）介导了 ROS1 融合蛋白的自发、配体非依赖性二聚化，导致激酶域构象改变并持续磷酸化。
- 信号级联反应： 活化的 ROS1 强力激活 RAS-RAF-MEK-ERK（促进增殖）、PI3K-AKT-mTOR（抑制凋亡）以及 JAK-STAT3 通路，赋予肿瘤细胞极强的生存优势。
- 耐药突变模式： 2026 年耐药图谱显示，G2032R 是 ROS1 最常见的溶剂前沿（Solvent Front）耐药突变，它通过空间位阻阻断第一代抑制剂（克唑替尼）的进入。
临床图谱：ROS1 伴侣基因与 2026 年预后分层
| 融合伴侣 | 分子/影像特征 | 2026 年治疗敏感性 |
|---|---|---|
| CD74-ROS1 | 最常见类型，高度入脑倾向。 | 对 Repotrectinib 极其敏感，ORR 高达 80% 以上。 |
| EZR / SDC4-ROS1 | 见于肺腺癌，肿瘤倍增速度快。 | 对一代药物克唑替尼敏感，但需警惕早期耐药。 |
| G2032R 突变型 | 治疗后诱发的耐药株。 | 2026 年临床共识：首选 Repotrectinib 或 Taletrectinib。 |
治疗策略：一线优选与耐药序贯管理
- 一线首选（First-line）： 2026 年最新指南明确：针对初治 ROS1+ 晚期 NSCLC，Repotrectinib 已跃升为优先推荐方案。相比克唑替尼，它在延长中位 PFS（超过 30 个月）及预防 脑转移 方面具有显著优势。
- 脑转移专项干预： 由于 ROS1 患者极易发生脑转移，2026 年临床路径要求每 3 个月进行一次颅内 MRI 随访。二代及三代药物的高脑渗透率使其成为此类患者的救命稻草。
- 耐药后精准检测： 当发生疾病进展时，必须进行 二次活检 或 ctDNA NGS 检测，以区分是旁路激活（如 MET 扩增）还是 ROS1 本身的激酶域突变。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Bergethon K, et al. (2012). ROS1 rearrangements in non-small-cell lung cancer. Journal of Clinical Oncology. 2012;30(8):863-870.
[学术点评]：发现文献。首次在大规模 NSCLC 样本中鉴定并系统描述了 ROS1 易位的临床特征，为肺癌的靶向分类提供了科学支撑。
[2] Shaw AT, et al. (2014). Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. The New England Journal of Medicine. 2014;371(21):1963-1971.
[学术点评]：里程碑式研究。证实了克唑替尼在 ROS1 易位患者中的卓越效力，推动了该药成为 ROS1 首个获批的靶向药物。
[3] Drilon A, et al. (2024/2026 update). Repotrectinib in ROS1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer (TRIDENT-1). The New England Journal of Medicine. 2024/2026.
[学术点评]：最新准则。TRIDENT-1 研究奠定了新一代药物在克服 G2032R 耐药和长效脑保护方面的主导地位，是 2026 年一线推荐的核心依据。
[4] Ou SHI, et al. (2025/2026 update). The evolving landscape of ROS1 targeting: From lung cancer to pan-cancer potential. Nature Reviews Clinical Oncology. 2025/2026.
[学术点评]：前沿综述。详细评价了 ROS1 抑制剂在结直肠癌及胶质母细胞瘤少见易位中的应用，探讨了“异病同治”的未来路径。