洛拉替尼
来自医学百科
| 洛拉替尼 (Lorlatinib) | |
|---|---|
| 220px 洛拉替尼化学结构式 | |
| 药物类型 | 第三代 ALK/ROS1 抑制剂 |
| 商品名 | 博瑞纳 (Lorbrena / Lorviqua) |
| 研发公司 | 辉瑞 (Pfizer) |
| 给药途径 | 口服 |
| 化学式 | C21H19FN6O2 |
| 摩尔质量 | 406.41 g·mol−1 |
| 关键靶点 | ALK, ROS1 |
| 适应症 | ALK阳性 NSCLC (一线或后线挽救) ROS1阳性 NSCLC |
| 独特副作用 | 高脂血症、中枢神经系统影响(认知/情绪)、水肿 |
| CAS号 | 1454846-35-5 |
洛拉替尼（English: Lorlatinib，商品名：博瑞纳/Lorbrena），是一种口服的、第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），由美国辉瑞公司（Pfizer）研发。
它是目前 ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中**最强效**且**入脑能力最强**的靶向药物，通常被称为 ALK 领域的“保底药物”或“终结者”。它被专门设计用于克服第一代和第二代药物产生的耐药性突变（特别是难治性的 **G1202R** 突变）[1]。
研发背景与机制
- 大环分子结构：与其他线性结构的 TKI 不同，洛拉替尼具有独特的紧凑型**大环酰胺**结构。这种设计使其能够深入结合到激酶的 ATP 结合口袋中，即使该口袋发生了导致耐药的空间位阻突变。
- 广谱抗耐药：它是目前唯一能有效抑制 ALK **G1202R** 溶剂前沿突变的药物。
- 血脑屏障穿透：设计之初便优化了透过血脑屏障的能力，旨在处理难治性的脑转移和脑膜转移。
临床应用
1. 晚期 ALK 阳性 NSCLC
- 一线治疗：基于 CROWN 研究，洛拉替尼在初治患者中显示出惊人的疗效。与克唑替尼相比，洛拉替尼显著延长了无进展生存期（PFS），并将颅内进展风险降低了90%以上。长期随访数据显示，其一线治疗的 5 年 PFS 率高达 60%（历史最高水平）[2]。
- 后线挽救治疗：对于使用过阿来替尼、布加替尼或塞瑞替尼后疾病进展的患者，洛拉替尼是标准的后续治疗方案，能有效克服耐药突变。
2. ROS1 阳性 NSCLC
- 洛拉替尼也获批用于 ROS1 阳性晚期非小细胞肺癌的治疗，特别是对克唑替尼耐药后的患者。
特殊不良反应
洛拉替尼的副作用谱与前两代药物截然不同，具有高度特异性[3]：
- 高脂血症：这是最常见的不良反应。约 80-90% 的患者会出现胆固醇和甘油三酯升高，通常需要服用降脂药（如他汀类）管理。
- 中枢神经系统 (CNS) 效应：约 40% 的患者可能出现认知功能改变（记忆力减退、注意力不集中）、情绪改变（焦虑、抑郁、易怒）甚至言语障碍。这些症状通常与剂量相关，减量后可逆。
- 周围神经病变：手脚麻木或刺痛。
- 水肿与体重增加。
ALK抑制剂代际对比
| 特性 | 克唑替尼 (一代) | 阿来替尼 (二代) | 洛拉替尼 (三代) |
|---|---|---|---|
| 主要定位 | 历史一线 / ROS1 | 黄金标准一线 | 后线保底 / 强效一线 |
| G1202R突变 | 无效 | 无效 | 有效 |
| 入脑能力 | 差 | 强 | 极强 |
| 标志性副作用 | 视觉异常 | 便秘/肌痛 | 高血脂/认知障碍 |
参见
参考文献
- ↑ Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, et al. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(21):2018-2029.
- ↑ Solomon BJ, et al. Lorlatinib vs Crizotinib in Treatment-Naïve Patients With Advanced ALK+ Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Progression-Free Survival and Safety From the CROWN Study. J Clin Oncol. 2024 (ASCO Abstract).
- ↑ Bauer TM, Felip E, Besse B, et al. Ivy Brain Tumor Center. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer with CNS metastasis (Phase 2). Lancet Oncol. 2018;19(12):1688-1699.