G12C
KRAS G12C（KRAS p.Gly12Cys）是 KRAS 原癌基因的一种特定错义突变，指第 12 号密码子的甘氨酸（Gly）被半胱氨酸（Cys）取代。这一突变是现代肿瘤药研发历史上的里程碑：由于突变引入的半胱氨酸具有独特的化学反应性（亲核性），使得科学家得以设计出能与其形成共价键的小分子抑制剂，从而锁死 KRAS 蛋白。G12C 主要存在于约 13% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 和 3-4% 的结直肠癌 (CRC) 中。2021 年，首个 G12C 抑制剂索托拉西布 (Sotorasib) 的获批，正式终结了 KRAS 长达 40 年“不可成药”的历史，被誉为精准肿瘤学的“破冰之锤”。
分子机制：阿喀琉斯之踵
KRAS G12C 的成功在于科学家巧妙地利用了突变产生的“漏洞”——半胱氨酸。
- 共价锁定 (Covalent Trapping)：
G12C 突变在 KRAS 表面引入了一个具有强亲核性的半胱氨酸残基。小分子抑制剂（如索托拉西布）携带一个“弹头”（通常是丙烯酰胺基团），能与该半胱氨酸发生迈克尔加成反应，形成不可逆的共价键。 - Switch-II 口袋结合：
药物结合在 KRAS 蛋白表面的 Switch-II口袋（一个在 GDP 结合态下才短暂开放的隐蔽口袋）。
后果： 药物将 KRAS 强行锁定在非活性的 GDP 结合状态，阻断了其向活性 GTP 态的转换，从而切断了下游 RAF/MEK/ERK 信号通路的传导。 - 特异性：
由于野生型 KRAS 在该位置是甘氨酸（缺乏巯基），药物无法与其结合。因此，G12C 抑制剂具有极高的肿瘤特异性，对正常细胞毒性极低。
临床景观：肺癌的明星，肠癌的挑战
G12C 在肺癌中的疗效显著优于结直肠癌，揭示了不同组织来源肿瘤的信号通路差异。
| 癌种 | 流行病学 | 临床表现与策略 |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | ~13% (高频) | 常见于吸烟者（与 G12D 不同）。单药治疗效果好（ORR ~37-43%）。已获批用于二线及以上治疗。目前正探索一线联合 PD-1抗体 的可能性，但需警惕肝毒性。 |
| 结直肠癌 (CRC) | ~3-4% (低频) | 单药疗效差（ORR < 10%）。
对策： 必须联合抗 EGFR 抗体（如西妥昔单抗）。KRYSTAL-1 研究证实联合疗法显著有效。 |
| 胰腺癌 | ~1-2% (罕见) | 虽然少见，但 G12C 抑制剂在这些患者中也显示出了确切的疗效，为这一难治性肿瘤提供了宝贵的靶向选择。 |
治疗策略：从单药突破到联合围剿
目前已有两款药物上市，第三代及联合疗法正在迅速发展。
- 获批药物：
索托拉西布 (Sotorasib/AMG 510)：
地位： 全球首个获批（FDA 2021）。基于 CodeBreaK 100 研究。
阿达格拉西布 (Adagrasib/MRTX849)：
地位： 第二个获批（FDA 2022）。具有更长的半衰期和潜在的入脑能力（针对脑转移）。基于 KRYSTAL-1 研究。 - 强效在研药：
Divarasib (GDC-6036)： 罗氏开发，具有更高的效力和选择性，早期数据 ORR 超过 50%。
Opnurasib (JDQ443)： 诺华开发，探索新型结合模式。 - 耐药与联合：
获得性耐药机制包括：
1. 靶点突变： 如 Y96D 突变，阻挡药物结合。
2. 旁路激活： MET扩增、HER2 激活。
3. 表型转化： 腺癌转化为小细胞肺癌。
策略： 联合 SHP2抑制剂、EGFR抗体 或 化疗。
关键关联概念
- 不可成药 (Undruggable)： G12C 是打破这一魔咒的先驱。
- 共价抑制剂： G12C 药物的核心化学机制。
- Switch-II口袋： Shokat 发现的药物结合位点。
- CodeBreaK研究： 索托拉西布的关键临床试验系列。
- EGFR： 在肠癌中导致 G12C 单药耐药的关键反馈通路。
学术参考文献与权威点评
[1] Ostrem JM, Shokat KM, et al. (2013). K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature.
[学术点评]：开山之作。加州大学 Kevan Shokat 教授团队首次发现了 KRAS 表面的 Switch-II口袋，并合成了能与 G12C 形成共价键的小分子，奠定了所有 G12C 抑制剂的理论基础。
[2] Hong DS, et al. (2020). KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：CodeBreaK 100。报道了索托拉西布的首次人体（FIH）临床试验结果，证明了其在经治非小细胞肺癌中 32.2% 的客观缓解率，直接推动了 FDA 的加速批准。
[3] Jänne PA, et al. (2022). Adagrasib in Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：KRYSTAL-1。阿达格拉西布的关键注册研究，显示了 42.9% 的 ORR 和较长的中位缓解持续时间（DOR），确立了其作为第二款上市药物的地位。
[4] Yaeger R, et al. (2023). Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：联合破局。证明了在结直肠癌中，联合抗 EGFR 抗体（西妥昔单抗）能显著提高 G12C 抑制剂的疗效（ORR 从单药 19% 提升至联合的 46%），克服了反馈性耐药。