G12D
KRAS G12D（KRAS p.Gly12Asp）是 KRAS 原癌基因中最常见的特定点突变，指第 12 号密码子的甘氨酸（Gly）被天冬氨酸（Asp）取代。如果说 KRAS 是“癌症之王”，那么 G12D 就是“王冠上的宝石”。它是胰腺导管腺癌 (PDAC) 和结直肠癌 (CRC) 中频率最高的驱动突变。与可以通过共价键锁定的 G12C 不同，G12D 突变体缺乏反应性的半胱氨酸残基，导致针对 G12C 的革命性药物（如索托拉西布）对其完全无效。长期以来，G12D 被认为是绝对的“不可成药”靶点，但近期随着非共价抑制剂（如 HRS-4642、MRTX1133）及泛 RAS 分子胶（如 RMC-6236）的临床突破，这一坚冰正在被彻底粉碎。
分子挑战：天冬氨酸的化学壁垒
KRAS G12D 的药物开发难度远高于 G12C，核心原因在于突变引入的氨基酸化学性质完全不同，使得药物设计必须从“共价锁定”转向更高难度的“非共价亲和”或“分子胶”策略。
- 缺乏反应性抓手：
G12C 突变的半胱氨酸具有强亲核性，允许药物形成不可逆的共价键。而 G12D 的天冬氨酸侧链是短羧基，缺乏这种反应性，传统共价策略失效。 - GTP 水解率极低：
G12D 突变体不仅阻碍 GAP 结合，其带负电的侧链还干扰了 GTP 结合口袋的静电环境，使其更倾向于保持 GTP 结合的“开启”状态（Active State），留给药物结合非活性（GDP）状态的时间窗口极短。
治疗策略：双雄并起（高选择性 vs 泛抑制）
目前的研发格局呈现出“G12D 高选择性抑制剂”与“泛 RAS(ON) 分子胶”并驾齐驱的态势，其中中国药企与美国 Biotech 均有重磅布局。
1. G12D 高选择性非共价抑制剂
- HRS-4642 (恒瑞医药)：
地位： 全球首个进入临床阶段的国产 G12D 抑制剂，也是目前临床进度领先的非共价抑制剂之一。
机制： 采用非共价结合模式，利用盐桥与突变的天冬氨酸（Asp12）形成强相互作用，占据 Switch-II口袋。该药采用了脂质体配方以优化药代动力学。
临床数据： ESMO 2023 数据显示，在 13 例可评估的 G12D 突变非小细胞肺癌患者中，有 1 例达到部分缓解 (PR)，且安全性可控。 - MRTX1133 (Mirati/BMS)：
机制： 经过高度优化的长效非共价小分子，KD 值小于 2 pM。临床前数据显示其在 PDAC 模型中能诱导肿瘤消退，是该领域的标杆分子。
2. 泛 RAS(ON) 分子胶 / 三元复合物
- RMC-6236 (Revolution Medicines)：
机制： 革命性的“分子胶” (Molecular Glue)。
它不是直接阻断口袋，而是像胶水一样，将细胞内普遍存在的伴侣蛋白 亲环素A (Cyclophilin A) 粘合到 KRAS(ON) 蛋白表面，形成巨大的三元复合物。这种复合物在空间上阻挡了下游效应分子（如 RAF）的结合，直接阻断信号。
优势： 靶向活性态（Active State），不仅抑制 G12D，还能抑制 G12V、G12R 等多种突变。
临床数据： ESMO 2023 早期数据显示，在经治的 PDAC 和 NSCLC 患者中观察到了明显的肿瘤缩小和标志物下降。
3. 免疫治疗
- TCR-T 细胞疗法： 利用基因工程 T 细胞特异性识别 G12D-HLA 复合物，已在胰腺癌个案中实现治愈性疗效。
学术参考文献与权威点评
[1] Hallin J, et al. (2022). The KRASG12D inhibitor MRTX1133 elucidates KRASG12D-mediated tumor maintenance in vivo. Nature Medicine.
[学术点评]：基石之作。Mirati 团队在这篇重磅论文中首次详细披露了 MRTX1133 的体内抗肿瘤活性，证明了非共价小分子能够有效抑制 G12D 驱动的胰腺癌，确立了该靶点的可成药性。
[2] Leidner R, et al. (2022). Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：临床奇迹。报道了全球首例通过转基因 TCR-T 细胞疗法（靶向 HLA-C*08:02 呈递的 G12D 肽段）使晚期胰腺癌患者获得持久部分缓解的案例，开启了 G12D 免疫治疗新纪元。
[3] Li J, et al. (2023). Phase I study of HRS-4642, a selective KRAS G12D inhibitor, in patients with advanced solid tumors. ESMO Congress (Abstract #671O).
[学术点评]：中国声音。恒瑞医药在 ESMO 上口头报告了 HRS-4642 的首次人体试验（FIH）数据，这是全球范围内首个公布临床疗效数据的 G12D 抑制剂，具有里程碑意义。
[4] Wang X, et al. (2022). Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor. Journal of Medicinal Chemistry.
[学术点评]：药物设计。详细解析了如何利用吡咯并嘧啶骨架与天冬氨酸形成关键的极性相互作用，克服了 G12D 缺乏反应性基团的化学难题。
[5] Arbour KC, et al. (2023). Preliminary clinical activity of RMC-6236, a first-in-class, RAS-selective, tri-complex RAS(ON) inhibitor. ESMO Congress (Abstract #LBA14).
[学术点评]：分子胶突破。Revolution Medicines 公布了泛 RAS 分子胶 RMC-6236 的早期临床数据，展示了其在多种 KRAS 突变类型（包括 G12D）中的广谱抗肿瘤活性，验证了三元复合物机制的临床可行性。