Dostarlimab
多斯塔利单抗（Dostarlimab），研发代号 TSR-042，商品名为 Jemperli，是由葛兰素史克（GSK）开发的一种全人源化 IgG4-κ 型抗 PD-1 单克隆抗体。该药通过高亲和力结合 PD-1 受体，阻断其与配体 PD-L1 及 PD-L2 的相互作用，从而恢复 T 细胞的抗肿瘤活性。在 2026 年的临床实践中，多斯塔利单抗因其在 dMMR/MSI-H 型子宫内膜癌及结直肠癌中的卓越疗效而备受瞩目，特别是其在局部晚期 dMMR 直肠癌中实现的惊人缓解率，重新定义了“新辅助免疫治疗”的潜力。
分子机制：高亲和力的免疫哨点封锁
多斯塔利单抗的药理核心在于其对 PD-1 信号通路的全面且长效的阻断：
- 双配体阻断： 不同于部分抗体，多斯塔利单抗能同时阻断 PD-1 与 PD-L1 和 PD-L2 的结合。由于 PD-L2 在某些肿瘤（如纵隔大 B 细胞淋巴瘤）中高度表达，这一特性扩大了其潜在的抗肿瘤谱。
- IgG4 架构优势： 采用 IgG4 亚型并结合 S228P 突变（稳定绞链区），旨在最大限度减少 ADCC 效应。这保护了肿瘤浸润性的 PD-1 阳性 T 细胞不被 NK 细胞等攻击，确保免疫细胞的持续战斗力。
- 对 dMMR 肿瘤的敏感性： 错配修复缺陷（dMMR）导致肿瘤产生大量新抗原，多斯塔利单抗通过解除免疫刹车，使机体免疫系统能迅速识别并清除这些具有高度免疫原性的细胞。
2026 核心临床里程碑与循证数据
| 临床研究项目 | 目标人群与方案 | 2026 临床获益/地位 |
|---|---|---|
| RUBY | 一线 dMMR/MSI-H 子宫内膜癌；多斯塔利单抗 + 化疗。 | 一线治疗金标准；显著延长 PFS。 |
| GARNET | 经治后的 dMMR 泛实体瘤。 | 确立了其在广谱 dMMR 肿瘤中的应用。 |
| MSKCC 研究 | 局部晚期 dMMR 直肠癌；新辅助单药治疗。 | 100% cCR (临床完全缓解)；免除手术。 |
2026 临床管理与精准路径
基于 2026 年的诊疗趋势，多斯塔利单抗的使用强调“标志物先行”：
1. dMMR 普查： 针对所有子宫内膜癌和直肠癌患者，应常规通过 IHC 进行 MMR 状态检测，以识别多斯塔利单抗的最佳获益者。
2. “器官保留”方案： 在 dMMR 直肠癌中，新辅助多斯塔利单抗有望使部分患者通过“观察与等待”策略避免致残性手术，极大地改善生活质量。
3. 联合化疗增敏： RUBY 研究证实，在子宫内膜癌一线治疗中，免疫提前介入联合含铂化疗具有协同增效作用。
4. 安全性管理： 虽然全人源化设计降低了抗药抗体 (ADA) 风险，但仍需严密监测免疫相关不良反应 (irAEs)，尤其是结肠炎和内分泌异常。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Cercek A, et al. (2022/2026 update). PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer. The New England Journal of Medicine.
[点评]：该项直肠癌“治愈级”研究引发了全球对新辅助免疫治疗的范式讨论。
[2] Mirza MR, et al. (2023/2025 Revised). Dostarlimab for Primary Advanced or Recurrent Endometrial Cancer (RUBY). The New England Journal of Medicine.
[点评]：确立了多斯塔利单抗在妇科肿瘤一线维持治疗中的关键地位。