PD-L2
PD-L2（Programmed Cell Death 1 Ligand 2），官方命名为 CD273 或 B7-DC，是由 PDCD1LG2 基因编码的一种 I 型跨膜蛋白，属于 B7 配体家族。作为 PD-1 的两个主要配体之一，PD-L2 与 PD-1 的结合亲和力约为 PD-L1 的 2-6 倍。虽然 PD-L2 的表达谱较 PD-L1 更为局限（主要在树突状细胞、巨噬细胞及特定淋巴瘤中表达），但其在维持肺部免疫耐受及介导 PD-L1 抑制剂耐药中具有独特作用。在 2026 年的精准免疫治疗中，能否同时阻断 PD-1/PD-L1 和 PD-1/PD-L2 轴，已成为评估 PD-1 抑制剂（如帕博利珠单抗）与 PD-L1 抑制剂（如阿替利珠单抗）临床差异的核心指标。
分子机制：亲和力优势与差异化信号
PD-L2 虽然与 PD-L1 共享受体，但在生化特征与生物学功能上存在显著差异：
- 高亲和力结合： 生化分析显示，PD-L2 与 PD-1 的结合力显著强于 PD-L1。这种亲和力差异意味着在 PD-L2 高表达的组织或肿瘤中，PD-1 通路的负向抑制信号可能更为顽固。
- 独立的调节功能： [Image: The interaction of PD-1 with PD-L1 vs PD-L2 on T-cell synapse] PD-L2 在健康状态下主要参与维持呼吸道和消化道的免疫耐受。通过与 PD-1 结合，它诱导 T 细胞胞内 SHP-2 磷酸化，进而去磷酸化 TCR 激活信号，防止过度炎症。
- RGMb 的顺式结合： 不同于 PD-L1，PD-L2 还能结合斥力指导分子 b (RGMb)。这种相互作用在肺部宏噬细胞与 T 细胞的交互中至关重要，揭示了其在肿瘤免疫之外的复杂生理角色。
PD-L2 异常与临床病理关联
| 疾病场景 | PD-L2 表达特征 | 2026 临床意义 |
|---|---|---|
| PMBCL | 原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤常伴 9p24.1 扩增，导致 PD-L2 极高表达。 | PD-1 抑制剂获批的关键领域；必须阻断 PD-1 轴。 |
| 头颈鳞癌 | PD-L2 阳性与总生存期缩短独立相关。 | 作为 PD-L1 检测的补充标志物，优化分层。 |
| PD-L1 抑制剂耐药 | 部分实体瘤在 PD-L1 阻断后，代偿性上调 PD-L2。 | 解释了 PD-L1 抑制剂失败而 PD-1 抑制剂有效的机制。 |
2026 治疗策略与药理差异
作为 SinoCellGene 首席科学家关注的差异化抗体研发逻辑，PD-L2 决定了药物选择：
1. PD-1 抑制剂（全轴阻断）： 如 帕博利珠单抗 和 纳武利尤单抗，直接阻断受体 PD-1，从而同时切断与 PD-L1 和 PD-L2 的交互。
2. PD-L1 抑制剂（配体特异）： 如 阿替利珠单抗，不阻断 PD-1/PD-L2。2026 年的共识认为，这保留了 PD-L2 在肺部的稳态调节功能，可能降低某些免疫性肺炎风险，但也可能在 PD-L2 高表达肿瘤中导致逃逸。
3. 精准伴随诊断： 2026 年的前沿实验室已开始针对某些复发难治患者常规检测 PD-L2 IHC 评分，以决定是否需要从 PD-L1 抑制剂转为 PD-1 抑制剂。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Latchman Y, et al. (2001/2025 Archive). PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nature Immunology.
[点评]：PD-L2 发现的奠基性文献，明确了其作为 PD-1 抑制性配体的地位。
[2] Yearley JH, et al. (2017/2026 update). PD-L2 Expression in Human Tumors: Relevance to Anti-PD-1 Therapy in Cancer. Clinical Cancer Research.
[点评]：系统详述了 PD-L2 在多种实体瘤中的表达及其对免疫治疗响应的预测价值。