KRAS

KRAS（Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog），即Kirsten 鼠肉瘤病毒癌基因同源物，是人类癌症中最常见的突变原癌基因。它编码一种膜结合的 GTP酶（小 G 蛋白），充当细胞内信号转导的分子开关。在正常生理下，KRAS 在非活性的 GDP 结合态和活性的 GTP 结合态之间循环，调控 MAPK通路 和 PI3K 通路以控制细胞增殖。然而，在约 30% 的人类肿瘤（包括 90% 的胰腺癌、40% 的结直肠癌和 25% 的非小细胞肺癌）中，KRAS 发生错义突变（如 G12C, G12D, G12V），导致其被锁定在持续激活的 GTP 结合态，驱动肿瘤生长。由于其蛋白表面圆滑、缺乏明显的小分子结合口袋，KRAS 曾长达 40 年被视为“不可成药”（Undruggable）靶点，直到 2013 年 Switch-II口袋 的发现以及随后 索托拉西布 (Sotorasib) 的问世才打破这一僵局。

KRAS · 基因档案

Gene & Protein Profile (点击展开)

                    [Image of KRAS G12C inhibitor binding mechanism]
                   Switch-II 口袋结合

GTP酶 / 癌症之王 / 分子开关

基因符号	KRAS
全称	KRAS Proto-Oncogene, GTPase
染色体位置	12p12.1
Entrez ID	3845
HGNC ID	6407
UniProt	P01116
分子量	~21.6 kDa
上游调控	EGFR, SOS1 (GEF), NF1 (GAP)
抑制剂	索托拉西布, 阿达格拉西布 (针对 G12C)

分子机制：卡死的开关与信号风暴

KRAS 的功能依赖于其在两种构象之间的循环，突变破坏了这一精细的平衡，导致“油门”卡死。

• 正常循环 (GTPase Cycle)：
  1. 激活 (ON)： 上游受体（如 EGFR）激活鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF，如 SOS1），催化 KRAS 释放 GDP 并结合 GTP。
  2. 失活 (OFF)： GTP酶激活蛋白 (GAP，如 NF1) 结合 KRAS，加速其内在的 GTP 水解，使其变回 GDP 结合态，终止信号。
• 致病突变 (Oncogenic Mutations)：
  KRAS 的第 12、13 或 61 位密码子发生突变（最常见为 G12C, G12D, G12V）。这些位点位于 GTP 结合口袋附近。
  后果： 突变产生的空间位阻使得 GAP 无法结合或无法发挥催化作用，导致 KRAS 无法水解 GTP，被锁定在持续激活状态。
• 下游通路：
  持续激活的 KRAS-GTP 持续招募并激活：
  - RAF/MEK/ERK： 驱动细胞周期进展和增殖。
  - PI3K/AKT/mTOR： 促进细胞存活，抑制凋亡。

临床景观：三大癌王的共同推手

KRAS 突变的类型具有明显的组织特异性，这对药物开发和伴随诊断至关重要。

癌种	主要突变亚型	临床意义
胰腺导管腺癌 (PDAC)	G12D (40%), G12V (30%)	超过 90% 的胰腺癌携带 KRAS 突变，是该病的起始驱动事件。由于缺乏针对 G12D 的特效药，目前仍是“众癌之王”的主要原因，预后极差。
非小细胞肺癌 (NSCLC)	G12C (40%), G12V (20%)	吸烟者中常见。G12C 是目前唯一实现临床突破的亚型，直接推动了索托拉西布的获批。KRAS 突变通常与 EGFR 突变互斥。
结直肠癌 (CRC)	G12D, G12V	约 40-50% 的患者携带。关键意义： KRAS 突变是抗 EGFR 抗体（西妥昔单抗/帕尼单抗）的负向预测因子，突变患者不能从抗 EGFR 治疗中获益。

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