T 细胞
T 细胞（T Lymphocytes）是来源于骨髓、在胸腺（Thymus）中发育成熟的淋巴细胞，是执行 细胞免疫 的核心效应细胞。T 细胞通过其表面的 TCR (T 细胞受体) 特异性识别由 APC 细胞 提呈的 MHC-肽复合物。作为免疫系统的“中枢统帅”，T 细胞不仅能直接杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞，还通过分泌细胞因子调节 B 细胞和髓系细胞的功能。在 免疫肿瘤学 领域，T 细胞的激活、浸润与 竭耗 (Exhaustion) 是决定 PD-1 抑制剂 疗效及工程化细胞疗法成败的关键。
发育谱系：阳性与阴性选择的严苛过滤
T 细胞的成熟是一个极低成功率的筛选过程，旨在确保效应细胞既能识别抗原又不攻击自身：
- 双阴性阶段 (DN) 到双阳性阶段 (DP)： 在胸腺皮质中，前体细胞开始表达 CD4 和 CD8。
- 阳性选择 (Positive Selection)： 筛选出能与自身 MHC 分子结合的 T 细胞，决定了 MHC 限制性。
- 阴性选择 (Negative Selection)： 剔除与自身抗原高亲和力结合的克隆，这是建立 中枢免疫耐受 的关键。失败的阴性选择会导致自身免疫性疾病。
功能景观：主要 T 细胞亚群的功能分化
不同 T 细胞亚群通过表达特定的共受体和转录因子，在免疫反应中各司其职：
| 亚群类型 | 识别机制 | 生理/病理功能 |
|---|---|---|
| 辅助性 T (CD4+ Th) | MHC-II 限制性 | 分泌细胞因子（Th1/Th2/Th17），协调 B 细胞和巨噬细胞。 |
| 杀伤性 T (CD8+ CTL) | MHC-I 限制性 | 释放穿孔素、颗粒酶，诱导靶细胞凋亡。抗肿瘤核心。 |
| 调节性 T (Treg) | Foxp3+ CD25+ | 抑制过度免疫反应，在 GvHD 中保护宿主，在 TME 中介导逃逸。 |
| 记忆 T (Tm) | CD45RO+ | 在抗原再次入侵时提供迅速且强力的免疫回馈。 |
转化医学：从“天然杀手”到“精密制导武器”
现代 细胞疗法 的核心在于对 T 细胞进行基因修饰，使其超越天然限制：
- CAR-T 疗法： 通过引入嵌合抗原受体，使 T 细胞能够不依赖 MHC 分子直接识别肿瘤表面的蛋白质抗原（如 CD19）。
- TCR-T 疗法： 针对 新抗原 或胞内抗原，替换天然 TCR 为高亲和力 TCR，保留 MHC 识别特性但提升杀伤效能。
- TIL 疗法： 扩增肿瘤浸润淋巴细胞，利用其天然的多靶点识别能力打击实体瘤。
- 克服竭耗： 通过阻断 PD-1、LAG-3 或使用 Jakinibs 微调 JAK-STAT 通路，恢复长期处于肿瘤压力下的 T 细胞活性。
[Image showing the mechanism of CAR-T cells recognizing and killing a tumor cell]
学术参考文献与权威点评
[1] Zinkernagel RM, Doherty PC. (1974). Restriction of in vitro T cell-mediated cytotoxicity in lymphocytic choriomeningitis within a syngeneic or semiallogeneic system. Nature.
[学术点评]：发现 MHC 限制性，奠定了 T 细胞抗原识别的核心法则，并获得 1996 年诺贝尔奖。
[2] June CH, Sadelain M. (2018). Chimeric Antigen Receptor Therapy. NEJM.
[学术点评]：系统论述了 CAR-T 技术的演进及其在 B 细胞血液肿瘤中的革命性突破。
[3] Wherry EJ, Kurachi M. (2015). Molecular and cellular insights into T cell exhaustion. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：解析了 T 细胞从激活向竭耗转变的分子图谱，为免疫检查点疗法提供了核心理论支持。