JAK-STAT
来自医学百科
|
JAK-STAT 路径：从细胞因子受体到细胞核的直接传导
| |
| 全称 | Janus Kinase - Signal Transducer and Activator of Transcription |
|---|---|
| 核心激酶 (JAKs) | $JAK1$, $JAK2$, $JAK3$, $TYK2$ |
| 转录因子 (STATs) | $STAT1$, $STAT2$, $STAT3$, $STAT4, 5, 6$ |
| 核心功能 | 介导细胞因子信号转导 |
JAK-STAT 信号通路（Janus Kinase-Signal Transducer and Activator of Transcription pathway）是哺乳动物细胞内由细胞因子诱导的最为直接的信号传导路径之一。该通路将细胞外化学信号通过跨膜受体直接传递至细胞核内的转录水平，绕过了复杂的胞质激酶级联，从而实现对细胞增殖、分化及免疫效应的快速调节。
在肿瘤免疫学中，JAK-STAT 通路是 IFN-γ 发挥抗肿瘤作用的核心支柱。临床研究表明，肿瘤细胞通过 $JAK1/2$ 基因的缺失性突变或功能失活，可导致其对干扰素信号产生耐受，进而下调 MHC-I 表达，实现针对 免疫检查点抑制剂（如 PD-1 阻断剂）的 **免疫逃逸**。
传导逻辑与生化步骤
JAK-STAT 通路的激活遵循经典的合成生物学“传感器-执行器”逻辑：
- **配体结合与受体二聚化**：细胞因子（如 IL-6 或 IFN-γ）结合特异性受体，诱导受体链靠近。
- **JAK 磷酸化**：受体相关的 $JAK$ 激酶相互发生酪氨酸磷酸化。
- **STAT 募集与二聚化**：$STAT$ 蛋白通过其 SH2 结构域募集至受体磷酸化位点，被 $JAK$ 磷酸化后形成同源或异源二聚体。
- **核易位与转录激活**：$STAT$ 二聚体进入细胞核，结合特异性 DNA 基序，驱动靶基因（如 $IRF1$）表达。
临床特征与耐药评估 (2025 修订版)
| 临床维度 | 病理特征与诊疗逻辑 |
|---|---|
| **免疫治疗耐药** | **$JAK1/2$ 失活突变**。导致肿瘤细胞在 T 细胞分泌 IFN-γ 后无法上调 PD-L1 或 MHC-I 表达。基于 AI诊疗系统 的基因组分析，该突变是预测原发性耐药的关键指标。 |
| **致癌驱动突变** | **$JAK2^{V617F}$**。在骨髓增殖性肿瘤（MPN）中高度普遍，导致通路异常持续活化。临床首选 **JAK 抑制剂**（如鲁索替尼）进行靶向控制。 |
| **TME 极化诱导** | **$STAT3$ 持续激活**。常诱导巨噬细胞向 M2 型极化，分泌抑制性细胞因子，构建免疫抑制型 TME。在 联合用药决策 中，针对 STAT3 的抑制可提升 TIL疗法 的疗效。 |
参考文献
- [1] Darnell JE Jr, Kerr IM, Stark GR. Jak-STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular signaling proteins. Science. 1994;264(5164):1415-1421. (该路径发现的奠基性研究)
- [2] O'Shea JJ, Plenge R. JAK and STAT signaling molecules in immunoregulation and immune-mediated disease. Immunity. 2012;36(4):542-550. (信号分子功能综述)
- [3] Zaretsky JM, et al. Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. New England Journal of Medicine. 2016;375(9):819-829. (证实 $JAK1/2$ 突变引发免疫耐药)
- [4] O'Shea JJ, et al. The JAK-STAT pathway: 20 years on. Nature Reviews Immunology. 2013;13(11):785-798. (通路发现二十周年系统回顾)
- [5] NCCN Guidelines Version 1.2025: Biomarker and Genomic Profiling in Oncology. (关于 $JAK$ 基因监测的最新临床标准)