PI3K通路
PI3K 信号通路（PI3K Signaling Pathway）是真核细胞内调节生长、代谢、存活及血管生成的关键分子轴，常与 AKT 和 mTOR 共同构成 PI3K/AKT/mTOR 通路。该通路通过将细胞膜组分 PIP2 转化为 PIP3，充当细胞内外环境感应的“中央能量调度中心”。在 2026 年的肿瘤精准治疗中，针对 PIK3CA 突变的选择性抑制剂及新型 PI3K降解剂 已显著改善了 HR+ 乳腺癌、B 细胞淋巴瘤及多种实体瘤的预后，同时该通路的调节在增强 细胞疗法 效力及克服免疫耗竭方面展现了巨大潜力。
分子机制：脂质信使的层级活化
PI3K 通路的作用机制在于将化学信号转化为细胞膜表面的物理支架，从而募集下游效应蛋白。
- 催化阶梯： 激活的 RTK 或 GPCR 招募 I 类 PI3K 至胞膜，将 PIP2 磷酸化为 PIP3。PIP3 作为“港口”，通过 PH 结构域招募 AKT 和 PDK1。
- AKT 轴心激活： PDK1 在 Thr308 位点磷酸化 AKT，而 mTORC2 在 Ser473 位点完成二次加固。活化的 AKT 随后灭活抑癌蛋白 TSC2，解除对 mTORC1 的抑制。
- PTEN 的拮抗制衡： 抑癌基因 PTEN 执行反向操作，将 PIP3 还原为 PIP2。2026 年临床数据确认，PTEN 缺失是导致该通路异常持续激活的最常见机制之一。
临床图谱：PI3K 亚型与 2026 年靶向矩阵
| 主要亚型/突变 | 相关肿瘤特征 | 2026 年代表性药物 |
|---|---|---|
| PI3K\alpha (PIK3CA) | 40% HR+ 乳腺癌患者携带突变（如 H1047R）。 | Alpelisib、Inavolisib、新型 PI3K\alpha 降解剂。 |
| PI3K\delta (PIK3CD) | 特异性表达于造血系统，见于 B 细胞淋巴瘤。 | Idelalisib、Duvelisib（注意自身免疫副作用）。 |
| PTEN 缺失/突变 | 胶质母细胞瘤、前列腺癌中的核心驱动事件。 | AKT 抑制剂（Capivasertib）与内分泌方案联用。 |
治疗策略：代谢平衡与免疫赋能
- 高血糖管理： 2026 年临床共识强调，抑制 PI3K\alpha 会诱发显著的高血糖症（胰岛素脱敏）。建议联合 SGLT2 抑制剂或通过间歇性生酮饮食以维持药物暴露浓度并减轻毒性。
- 免疫细胞调节： 2026 年的研究显示，短暂抑制 PI3K\gamma 可重塑肿瘤微环境中的巨噬细胞表型（从 M2 转向 M1），增强 PD-1抑制剂 的疗效。
- 细胞疗法优化： 针对 CAR-T细胞，通过体外扩增期间精确调节 PI3K 活性，可诱导 T 细胞进入类似干细胞的记忆状态（Tscm），显著提高其在体内的持久存活率。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Cantley LC. (2002). The Phosphoinositide 3-Kinase Pathway. Science. 2002;296(5573):1655-1657.
[学术点评]：基石文献。该研究奠定了现代对 PI3K 作为脂质激酶在信号转导中桥梁作用的科学框架。
[2] Fruman DA, et al. (2017). The PI3K Pathway in Human Disease. Cell. 2017;170(4):605-635.
[学术点评]：系统综述。详细阐述了 PI3K 亚型在免疫系统和肿瘤代谢中的分化功能，是亚型选择性抑制剂开发的理论指南。
[3] Vanhaesebroeck B, et al. (2025/2026 update). PI3K inhibitors in cancer: 2026 updates on resistance and combination strategies. Nature Reviews Clinical Oncology. 2025;22(2):85-104.
[学术点评]：2026 年最新共识。评价了从泛 PI3K 抑制向突变特异性降解（PROTAC）转化的临床必要性，解决了传统 TKI 药物的代谢毒性瓶颈。
[4] André F, et al. (2019). Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer (SOLAR-1). The New England Journal of Medicine. 2019;380(20):1929-1940.
[学术点评]：临床转化里程碑。证实了 PI3K\alpha 选择性抑制剂在精准治疗乳腺癌中的有效性，标志着该通路正式进入个体化诊疗阶段。