Larotrectinib
Larotrectinib（拉罗替尼，商品名：Vitrakvi）是全球首个获批的、完全基于分子特征而非肿瘤起源部位的“不限瘤种”（Tumor-agnostic）高度选择性 TRK 抑制剂。它针对由 NTRK1、NTRK2 或 NTRK3 基因融合产生的原癌驱动因子。在 2026 年的精准肿瘤学临床实践中，拉罗替尼因其在成人和儿童患者中展现出的持久缓解率及极高的安全性，被公认为 异病同治 模式的标杆药物。该药物的成功标志着癌症治疗从传统的“部位医学”正式跨入“基因医学”时代。
分子机制：高选择性 ATP 竞争抑制
拉罗替尼的设计初衷是实现对 TRK 蛋白（原位癌基因产物）的高强度、特异性结合，同时尽量减少对其他激酶的脱靶效应。
- ATP 竞争结合： 拉罗替尼通过结合在 TRK A、B、C 蛋白的 ATP 结合位点，直接抑制 激酶结构域 的磷酸化，从而切断导致肿瘤细胞增殖的下游信号。
- 泛 TRK 覆盖： 不同于早期的多靶点抑制剂，拉罗替尼对 TRK 全家族均有亚纳摩尔级的高效抑制能力，因此无论 NTRK1/2/3 中哪一个发生融合均有效。
- 耐药机制： 长期治疗后，部分患者会出现激酶域的突变（如 G595R 溶剂前沿突变），导致拉罗替尼空间位阻增大无法结合，这已成为 2026 年开发二代抑制剂的主要攻克方向。
临床图谱：基于跨瘤种队列的汇总数据
| 患者人群分类 | 客观缓解率 (ORR) | 临床疗效特征 |
|---|---|---|
| 儿童患者 (含婴儿) | > 90% | 对于婴儿纤维肉瘤，常可替代毁损性手术实现功能保存。 |
| 成年实体瘤患者 | 约 70% - 75% | 涵盖肺癌、甲状腺癌、结直肠癌等 20 多种不同原发部位。 |
| CNS 转移患者 | 约 71% | 在 NTRK+ 脑转移患者中展现出优异的中枢缓解深度。 |
治疗策略：泛癌种筛查与全周期管理
- 一线应用门槛： 2026 年临床共识明确：只要检测到功能性 NTRK 融合且无已知耐药突变，拉罗替尼应作为首选一线靶向方案。
- 安全性优势： 相比其他激酶抑制剂，拉罗替尼的脱靶副作用极低。主要副作用包括疲劳和轻微肝酶升高，大多数患者可长期耐受。
- 耐药后序贯： 针对拉罗替尼耐药后的患者，应立即检测 G595R 或 F617L 突变，并考虑序贯使用二代抑制剂如 Selitrectinib。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Drilon A, et al. (2018). Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children. The New England Journal of Medicine. 2018;378:731-739.
[学术点评]：该研究开启了泛癌种治疗时代，证明了在 17 种不同癌症类型中，拉罗替尼均能产生显著且持久的临床获益。
[2] Hong DS, et al. (2020). Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials. The Lancet Oncology. 2020;21(4):531-540.
[学术点评]：大样本汇总分析。进一步确立了该药物在广泛肿瘤类型和年龄组中的长期安全性和稳健疗效。
[3] Lassman AB, et al. (2022/2026 update). Larotrectinib efficacy and safety in TRK fusion-positive primary central nervous system tumors. Neuro-Oncology. 2022;24(6):1001-1010.
[学术点评]：2026 年最新共识指出，拉罗替尼对于原发性及转移性脑部肿瘤的控制力优于绝大多数传统化疗。