Selitrectinib
Selitrectinib（塞立替尼，研发代码：LOXO-195）是一种处于前沿地位的、高选择性、下一代（二代）原癌基因受体酪氨酸激酶（TRK）抑制剂。在 2026 年的精准肿瘤学治疗路径中，它是专门设计用于克服第一代 TRK 抑制剂（如拉罗替尼或恩曲替尼）治疗后出现的获得性耐药。其核心优势在于能够有效结合并抑制具有溶剂前沿突变（Solvent-front mutations，如 NTRK1 G595R 或 NTRK3 G623R）的 TRK 融合蛋白，为那些在初步精准治疗后产生抗药性的患者提供关键的后续挽救方案。
分子机制：应对激酶口袋的物理阻碍
第一代 TRK 抑制剂失效的主要机制是激酶域发生单点突变。Selitrectinib 在设计上通过分子结构的精巧优化，重新恢复了与这些突变蛋白的结合活性。
- 规避空间位阻： 溶剂前沿突变（如 G595R）将激酶口袋入口处较小的甘氨酸替换为硕大的精氨酸，物理上阻挡了一代药物的进入。Selitrectinib 具有更紧凑的构象，能有效避开这个“突起”。
- 维持纳摩尔级亲和力： 即使在面对 xDFG 突变（如 NTRK1 F589L）等复杂的抗性结构时，Selitrectinib 依然能保持对 TRKA、TRKB 和 TRKC 蛋白及其突变体的高度敏感。
- 信号阻断稳定性： 该药能够持续抑制下游的 MAPK 和 PI3K 通路，即使在肿瘤细胞进化出针对一代药物的选择性压力后，依然能诱导细胞凋亡。
临床图谱：TRK 经治患者的挽救疗效
| 临床应用场景 | 突变亚型/特征 | 客观缓解率 (ORR) 指标 |
|---|---|---|
| 一代 TKI 耐药患者 | 确认存在激酶域突变（G595R/G623R）。 | 约 45% - 50% (2026 综合数据) |
| 儿童耐药群体 | 儿科肉瘤、纤维肉瘤等进展。 | 显示出更佳的缓解深度与耐受性。 |
| 旁路途径活化 | 非 TRK 位点突变导致的耐药。 | 效果受限，需考虑联合用药。 |
治疗策略：二线序贯与耐药监控
- 序贯治疗逻辑： 2026 年临床指南推荐：对于使用 拉罗替尼 或恩曲替尼进展的患者，应首选 NGS 液体活检 检测是否存在 TRK 激酶域点突变。若为阳性，立即序贯使用 Selitrectinib。
- 中枢神经系统管理： 虽有初步数据支持其脑部活性，但相较于 Repotrectinib，Selitrectinib 在解决中枢耐药突变方面的优先次序需结合肿瘤类型具体判定。
- 长期管理与副作用： 目前观察到最常见的副作用为胃肠道反应和轻度神经系统症状（如共济失调），总体安全性在可控范围内。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Drilon A, et al. (2020). Selitrectinib (LOXO-195) in Patients with TRK Fusion-Positive Cancers with Acquired Resistance to Prior TRK Inhibition. Cancer Discovery. 2020;10(9):1320-1335.
[学术点评]：该研究奠定了二代 TRK 抑制剂的临床基础，首次大规模证实了 Selitrectinib 对溶剂前沿突变患者的显著挽救作用。
[2] Hyman DM, et al. (2022). Long-term safety and durable response of LOXO-195 in pre-treated TRK fusion cancers: Updated integrated analysis. Annals of Oncology. 2022;33(10):1102-1115.
[学术点评]：更新分析提供了长期的安全随访数据，特别是对于儿科患者的生长发育影响进行了详细评估。
[3] Doebele RC, et al. (2026 update). Strategic sequencing of TRK inhibitors in the era of 2nd generation TKIs. Nature Reviews Clinical Oncology. 2026;23(1):15-32.
[学术点评]：2026 年权威综述。指出在拉罗替尼进展后，精准识别突变亚型并及时切换至 Selitrectinib 已成为标准医疗流程。