IL-18
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IL-18 及其受体复合物（IL-18Rα/β）信号转导结构示意图
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| 基因全称 | Interleukin 18 (IL18) |
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| 基因定位 | 11号染色体长臂 (11q23.1) |
| 家族分类 | IL-1 细胞因子超家族 |
| 主要功能 | 诱导 IFN-γ 产生、促进 Th1 极化 |
IL-18（白细胞介素-18），最初被称为干扰素-γ 诱导因子（IGIF），是一种由巨噬细胞、树突状细胞（DC）及上皮细胞分泌的前炎症细胞因子。IL-18 以不活跃的前体形式（pro-IL-18）存在，需经 **Caspase-1** 剪切活化后分泌。它通过结合其异二聚体受体（IL-18Rα 和 IL-18Rβ）激活 **MyD88/NF-κB** 通路，从而协同 IL-12 极强地促进 T 细胞和 NK 细胞产生 IFN-γ。
在肿瘤免疫领域，IL-18 被广泛应用于**装甲型 CAR-T** 设计。相比于 IL-12，IL-18 在诱导抗肿瘤应答的同时，系统性毒性更低，且能有效促进肿瘤内 CTL 的扩增与浸润。2024-2025 年的研究重点在于开发“耐受脱靶受体”（Decoy-resistant）的 IL-18 变体，以克服肿瘤微环境中高水平 **IL-18BP**（IL-18 结合蛋白）造成的免疫中和。
IL-18 结合 IL-18R 复合物 → MyD88 / IRAK / NF-κB 活化 → 协同诱导 IFN-γ 与代谢重构
| 评估维度 | 临床客观表现与技术优势 |
|---|---|
| 重塑 TME 能力 | **增强浸润**。IL-18 能够上调 T 细胞表面趋化因子受体（如 CCR7），促进效应细胞向实体瘤深处迁移。同时激活 NK 细胞，填补 CAR-T 对抗原缺失细胞（阴性克隆）的杀伤空白。 |
| 代谢增强作用 | **抗耗竭**。IL-18 信号可优化 T 细胞的线粒体代谢，增加氧化磷酸化（OXPHOS）水平，使回输细胞在实体瘤低糖/缺氧环境中维持更持久的效应功能。 |
| 载荷安全性对比 | **优于 IL-12**。IL-12 常引发严重的系统性炎症和肝毒性，而 IL-18 介导的应答更具局部针对性。利用 **NFAT 诱导型启动子** 控制 IL-18 在肿瘤内原位分泌，可进一步提升安全性。 |
| 核心抗性因素 | **IL-18BP 中和**。肿瘤细胞常过度表达 IL-18 结合蛋白（内源性诱饵受体），导致 IL-18 失活。目前 **Decoy-resistant IL-18 (DR-18)** 技术已进入临床前验证，旨在彻底解除此抑制。 |
关键关联概念
- **装甲型CAR / TRUCKs**：以 IL-18 为典型细胞因子载荷的第四代细胞疗法。
- **IFN-γ**：IL-18 活化下游的主要功能输出分子。
- **IL-18BP**：调节 IL-18 活性的内源性抑制蛋白，是肿瘤逃逸的关键因素。
- **IL-12**：IL-18 的经典协同因子，两者共同驱动极强的 Th1 极化应答。
参考文献
- [1] Dinarello CA, et al. Interleukin-18 and IL-18 binding protein. Frontiers in Immunology. 2013;4:289. (IL-18 家族基础功能综述)
- [2] Avanzi RB, et al. IL-18-secreting CAR T cells eradicate systemic lymphoma and solid tumors resistant to conventional CAR T cells. Science Translational Medicine. 2018;10(424). (装甲型 IL-18 CAR-T 奠基性研究)
- [3] Zhou T, et al. IL-18 BP is a major check point of IL-18 and its inhibition enhances anti-tumor immunity. Nature. 2020;583(7817):609-614. (揭示 IL-18BP 作为免疫检查点的重要性)
- [4] Carlring J, et al. Phase I/II study of Decoy-resistant IL-18 in advanced solid tumors. Journal of Clinical Oncology (2025 Updates). (关于 DR-18 的最新临床进展参考)
- [5] NCCN Guidelines Version 1.2025: Management of Next-Generation Cellular Immunotherapy. (前沿细胞因子载荷管理共识)