IL-12
IL-12（Interleukin-12，白细胞介素-12）是免疫学中至关重要的促炎细胞因子，被誉为连接先天免疫与适应性免疫的“指挥官”。它主要由抗原提呈细胞（如树突状细胞、巨噬细胞）产生，核心功能是诱导初始 CD4+ T 细胞分化为 Th1细胞，并刺激 T 细胞和 NK 细胞大量分泌 IFN-γ（干扰素-γ），从而启动针对胞内病原体（如结核杆菌、病毒）和肿瘤的细胞免疫反应。在结构上，IL-12 是独特的异源二聚体，由 p35 (IL12A) 和 p40 (IL12B) 两个亚基组成。值得注意的是，p40 亚基也被另一种致炎因子 IL-23 所共用，这一发现彻底重塑了自身免疫病的药物开发策略。
深度解析：为何被称为“免疫指挥官”？
IL-12 是免疫系统决定“打什么仗”的关键决策分子。它连接了免疫反应的两大臂膀：
分子机制与结构
- 异源二聚体结构：
IL-12 是由两个共价连接的亚基组成的 70 kDa 蛋白质 (p70)。
p35 (IL12A)： 结构上类似 IL-6，在大多数细胞中不单独分泌。
p40 (IL12B)： 结构上类似受体，可过量分泌。它不仅是 IL-12 的一部分，也是 IL-23 (p40 + p19) 的组成部分。这导致针对 p40 的抗体会同时阻断 IL-12 和 IL-23 两条通路。 - JAK-STAT 信号传导：
IL-12 结合高亲和力受体复合物（IL-12Rβ1 和 IL-12Rβ2）。
激活级联： 受体偶联的 JAK2 和 TYK2 激酶发生磷酸化 -> 招募并磷酸化 STAT4 -> STAT4 二聚体入核。
效应： 强力诱导 IFN-γ 的转录，同时促进 T-bet 表达，使 T 细胞向 Th1 亚群定型。
IL-12 与 IL-23 结构对比
前沿应用：装甲 CAR-T 与局部免疫激活
鉴于全身给药 IL-12 的毒性，目前的研究热点集中在“局部递送”策略，旨在将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”而不引起细胞因子风暴。
装甲CAR-T分泌IL-12
- 装甲型 CAR-T (Armored CAR-T / TRUCKs)：
即第四代 CAR-T 细胞，被基因工程改造以在肿瘤微环境中诱导分泌 IL-12。
逻辑 (TRUCKs概念)： T cells Redirected for Universal Cytokine-mediated Killing。当 CAR 识别肿瘤抗原后，启动 NFAT 信号通路合成 IL-12。
效应： 局部高浓度的 IL-12 能够：1. 逆转肿瘤微环境中的免疫抑制（将 M2 型巨噬细胞重极化为 M1 型）；2. 招募内源性 NK 细胞和巨噬细胞杀伤抗原阴性的肿瘤细胞（克服抗原逃逸）；3. 增强 CAR-T 自身的扩增和持久性。 - 溶瘤病毒与疫苗：
利用溶瘤病毒（如 HSV-1）或 mRNA/DNA 电转导（如 TAVO）在肿瘤局部表达 IL-12。新一代载体使用了“配体诱导”的基因表达开关（如 RheoSwitch），患者只需口服小分子药物即可开启瘤内 IL-12 的合成，实现了安全性的飞跃。
临床景观：双刃剑
| 领域 | 病理机制/现象 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 银屑病 / 克罗恩病 | IL-12/IL-23 轴过度激活 | 抗 p40 单抗（乌司奴单抗）通过同时阻断两者，成为治疗中重度银屑病和克罗恩病的“金标准”生物制剂。 |
| 肿瘤免疫 | 抗肿瘤 vs 毒性 | IL-12 能极强地激活 NK 和 CTL 清除肿瘤。然而，全身给药会导致致命的细胞因子风暴样毒性。目前的策略转向“瘤内注射”或使用“免疫细胞因子”（如 NHS-IL12）。 |
| 孟德尔遗传易感性 (MSMD) | IL-12Rβ1 或 p40 缺失 | 患者对常见的病毒和细菌有抵抗力，但特异性地易感于弱毒力的分枝杆菌（如 卡介苗 BCG）和沙门氏菌。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Kobayashi M, et al. (1989). Identification and purification of natural killer cell stimulatory factor (NKSF), a cytokine with multiple biologic effects on human lymphocytes. Journal of Experimental Medicine.
[学术点评]：发现之源。该研究首次纯化并鉴定了 NKSF（后来命名为 IL-12），揭示了其作为 NK 细胞强效激活剂的功能，开启了 IL-12 研究的时代。
[2] Wolf SF, et al. (1991). Cloning of cDNA for natural killer cell stimulatory factor, a heterodimeric cytokine with multiple biologic activities. Journal of Immunology.
[学术点评]：结构解密。首次克隆了 IL-12 的 p35 和 p40 亚基 cDNA，从分子层面揭示了其独特的异源二聚体结构，并证实了 p40 的同源性。
[3] Hsieh CS, et al. (1993). Development of Th1 CD4+ T cells through IL-12 produced by Listeria-induced macrophages. Science.
[学术点评]：功能核心。明确了 IL-12 是诱导 CD4+ T 细胞向 Th1 亚群分化的关键因子，建立了“抗原提呈细胞-IL12-Th1”的经典免疫调节模型。
[4] Oppmann B, et al. (2000). Novel p19 protein engages IL-12p40 to form a cytokine, IL-23, with biological activities similar as well as distinct from IL-12. Immunity.
[学术点评]：范式转移。发现了 IL-23 (p40/p19) 的存在，解释了为何单纯敲除 p40 的表型比敲除 p35 或 IL-12Rβ2 更严重，从而区分了 IL-12 (Th1) 和 IL-23 (Th17) 的不同免疫功能。
[5] Pegram HJ, et al. (2012). Tumor-targeted T cells modified to secrete IL-12 eradicate systemic tumors without need for prior conditioning. Blood.
[学术点评]：装甲CAR-T。这是一篇里程碑式的论文，证明了分泌 IL-12 的 CAR-T 细胞（Armored CAR-T）能够通过重塑肿瘤微环境，清除抗原阴性的肿瘤细胞，为第四代 CAR-T 的设计奠定了基础。
[6] Algazi AP, et al. (2020). Phase II Trial of IL-12 Plasmid Transfection by In Vivo Electroporation in Patients with Stage III/IV Melanoma. Clinical Cancer Research.
[学术点评]：疫苗应用。报道了 Tavokinogene Telseplasmid (TAVO) 的临床疗效，证明了通过电穿孔在瘤内局部表达 IL-12 能够安全地诱导全身性抗肿瘤免疫反应，是 IL-12“复兴”的代表作。
[7] Hewitt SL, et al. (2019). Intratumoral IL12 mRNA Therapy Promotes TH1 Transformation of the Tumor Microenvironment. Science Translational Medicine.
[学术点评]：mRNA疗法。使用脂质纳米颗粒 (LNP) 包裹 IL-12 mRNA 进行瘤内注射，展示了其在不引起全身毒性的情况下，强力逆转免疫抑制微环境并促进 IFN-γ 依赖性肿瘤清除的机制。
[8] Leonardi CL, et al. (2008). Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis. The Lancet.
[学术点评]：临床突破。PHOENIX 1 试验结果，证明了靶向 p40 亚基（阻断 IL-12/23）在银屑病治疗中的卓越疗效，确立了乌司奴单抗作为自身免疫病治疗的重磅地位。