GSDMD
GSDMD（Gasdermin D）是 Gasdermin 家族中最为关键的效应蛋白，被公认为 细胞焦亡（Pyroptosis）的最终执行者。在静息状态下，GSDMD 以自抑制构象存在；当受到炎症信号激活时，被 炎症小体 相关的半胱天冬酶（Caspase-1, 4, 5, 11）特异性剪切，释放其具有成孔活性的 N-端结构域。GSDMD 在细胞膜上形成的纳米级孔道不仅直接导致细胞渗透性溶解，更介导了 IL-1beta 和 IL-18 等促炎细胞因子的释放。在 转化医学 中，通过调控 GSDMD 诱导肿瘤细胞焦亡，已成为重塑 肿瘤微环境 (TME)、激活“冷肿瘤”免疫响应的战略方向。
分子解析：GSDMD 的“开关”结构域
GSDMD 的功能完美诠释了蛋白质“构象决定功能”的原理，其结构分为两个具有对立功能的结构域：
- C-端抑制域 (GSDMD-C)： 充当“安全插销”。在静息状态下，C-端通过疏水相互作用紧密结合 N-端，掩盖其毒性。
- N-端效应域 (GSDMD-N)： 真正的杀伤模块。一旦剪切释放，N-端结构域展现出极强的亲脂性，能迅速结合细胞膜上的酸性磷脂（如 PIP2、心磷脂），并通过寡聚化形成包含 16-34 个单体的对称大孔。
- 剪切选择性： Caspase-1（经典通路）与 Caspase-4/5/11（非经典通路）均在 linker 区域的保守 Asp275 位点进行切割，这是触发焦亡的唯一限速步骤。
通路图谱：激活 GSDMD 的两种模式
| 通路类型 | 识别机制 | GSDMD 的角色 |
|---|---|---|
| 经典通路 | NLRP3 等感应危险信号，激活 Caspase-1。 | 被 Caspase-1 剪切，介导成熟 IL-1b 释放。 |
| 非经典通路 | Caspase-4/11 直接感应胞质内的 LPS。 | 作为主效应子，引发大规模溶胞性细胞死亡。 |
转化前沿：诱导焦亡重塑肿瘤“热度”
在现代免疫肿瘤学中，GSDMD 被视为将免疫抑制环境逆转为激活环境的“红色开关”：
- CAR-T 介导的旁观者杀伤： 研究发现，高活性的 CAR-T 细胞释放的颗粒酶 B 可以直接剪切肿瘤细胞内的 GSDMD，诱导其发生焦亡。这一过程释放的 DAMPs（如 HMGB1）能强力招募并激活周边的 天然免疫信号通路。
- 冷肿瘤的“加热”策略： 通过纳米递送 GSDMD-N 端蛋白或小分子激动剂，可以诱导肿瘤内部小比例细胞焦亡，从而产生“多米诺骨牌效应”，使 PD-1 抑制剂 疗效倍增。
- 代谢干预： 抑制肿瘤内的 ROS 清除系统可间接促进 GSDMD 活化，通过代谢压力触发焦亡。
药物靶向：抑制 GSDMD 的临床意义
虽然在肿瘤中追求活化，但在 CRS（细胞因子风暴）和自身免疫病中，抑制 GSDMD 是救治的关键：
- 双硫仑 (Disulfiram)： 这种老药被发现具有抑制 GSDMD 孔道形成的独特活性，目前正在探索其在管理 CAR-T 诱发的严重炎症反应中的价值。
- 抑制剂研发： 针对 GSDMD-N 端特异性结合位点的小分子拮抗剂，有望成为败血症及脓毒症休克的一线干预手段。
学术参考文献与权威点评
[1] Shi J, Shao F, et al. (2015). Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death. Nature.
[学术点评]：邵峰院士团队的里程碑式工作，正式确立了 GSDMD 作为焦亡执行者的身份，开创了 Gasdermin 家族研究的新纪元。
[2] Ding J, et al. (2016). Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family. Nature.
[学术点评]：解析了 GSDMD 孔道的精细结构及其自抑制机制，为开发靶向焦亡的小分子药物提供了原子级蓝图。
[3] Wang Q, et al. (2020). Pyroptosis and cancer immunotherapy. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：系统论证了 GSDMD 介导的焦亡在诱导“全身性抗肿瘤免疫响应”中的枢纽作用，确立了其在 IO 组合疗法中的核心地位。