转化医学

转化医学是近年发展起来的新兴医学研究模式,旨在促进基础医学的研究成果向实际医疗应用转化.本文从医学发展进程、基础医学与医学各学科发展之间的关系阐述了转化医学产生的必然性,转化医学研究的目的、特点和内容;综述了转化医学研究的现状和促进转化医学发展的策略;分析了我国转化医学研究存在的问题,提出了对策和建议;最后阐述了转化医学与其他新兴医学研究模式的内在联系。

转化医学的概念

转化医学这个名词演化自20世纪90年代的转化研究(translational study or translationa l research),迄今还没有公认的转化医学的定义。转化医学是指一类医学研究,能够很好地将基础研究与解决患者实际问题结合起来,将基础研究的成果“转化”为实际患者的疾病预防、诊断和治疗及预后评估。其基本特征是多学科交叉合作,针对临床提出的问题,深入开展基础研究,研究成果得到快速应用。实现从“实验室到床边”的转化(bench to bedside translation),又从临床应用中提出新的问题回到实验室(bedsidetobench),为实验室研究提出新的研究思路。转化医学就是倡导从实验室与临床研究的双向转化(B to B模式)。药物研究也同样是转化医学的重要内容,转化医学研究成果成为新药研发的引擎。转化医学概念一经提出,就引起基础医学、临床医学、预防医学和生物制药界,以及医学科技规划与管理等领域的极大关注。转化医学研究现将从概念转化为一个热门的研究模式。

提出背景

（基础医学与临床医学脱节）随着科学技术的发展,人们在解决人类健康问题上取得了很大的进步,但科研领域人力、物力的投入与问题解决之间并不对应,投入大产出少。2003年-2006年,美国国立健康研究院(NIH)花了15亿美元用于基因治疗研究,这项巨额的投资换来了25000篇的研究论文。但是要把这项技术运用到临床治疗之中还有很长的路要走。就肿瘤来说,分子机制研究进步很快,但实体瘤患者的长期生存率并未得到明显提高,生存率的提高还主要依赖于肿瘤的早诊和早治。如从1976年到2000年的25年间,肺癌的5年生存率仅提高25%(从12%提高到到15%),结肠癌提高28%(从50%到64%)。近40年来,美国动用2000多亿美元(全世界数字更大)。的科研经费和大量的人力用于肿瘤的研究,“收获”了与肿瘤相关的156万篇研究论文。1986年诺贝尔奖得主Renato Dulbeco在Science上撰文,认为对肿瘤等重大疾病通过零打碎敲的研究是解决不了问题的,要治愈人类重大疾病必须通过破译基因组后才能实现。经过4年多的论战,美国终于在1990年10月启动人类基因组计划(HGP),2003年4月完成人类基因组测序。但是,测序完成后人们期望了解自身秘密的愿望并没有实现,而只是在了解人类自身的道路上迈出了第一步。很显然生物体是一个复杂体,基础科学研究与实际脱节明显存在,两者之间建有“篱笆”(fences)。如何拆除这种篱笆,促进基础研究与临床应用之间的结合是人们关注的焦点。

[[[疾病谱增多]]由于工业化以及生活方式的改变,疾病谱在不同的国家有很大差异。发达国家疾病谱以慢性病为主,发展中国家以传染性疾病和营养缺乏病占主导。即使象我国这样的发展中国家,随着经济的快速发展,已从急性病转向以慢性病为主,兼有发达国家和发展中国家两种疾病谱的特征。随着寿命的延长,慢性疾病发病率的增高,使医疗消耗不断增加,医疗负担越来越沉重。因此,疾病的预防和早期干预将是一个重要的课题。传统的单因素研究方法已无法满足这些慢性病的防治需要。慢性病的防治需要包括基础和临床等多学科的合作研究,采用多因素研究模型的思路。由于遗传背景的差异以及疾病的特异性,对同样疾病用同样方法治疗所取得的疗效和产生的毒副作用完全不一样,基于分子分型的个体化治疗的需求明确地提出来了。

基础科学研究积累大量数据的意义需要解析

基因组学、蛋白质组学等各种组学的发展积累了大量的数据。假如不能有效利用这些数据,它们就是一堆垃圾。如何将大量的数据转化为解决医疗问题的有用信息是迫在眉睫需要解决的难题。这个难题的破解需要生命科学、数学、计算机科学和医学领域专家的有效合作与交叉研究。科学研究从微观走向宏观,整合的系统生物学的时代即将来临,为改变医学研究模式提出了强力的需求。

基础研究和药物开发及医学实践三者需

要整合　人们寿命延长和生活质量的提高是事实。但是,传统的三家分离的局面浪费了大量的资源,而且解决问题的效率不高。尽管医疗费用成倍上涨,医学的根本性问题并未有效解决。如何以患者的需求为导向(patient driven research process),开展医学科学实践,这是转化医学的根本目的。通过三者的密切结合,提高解决医学重大问题的效率,是解决这个医学根本性问题的有效途径。

转化医学的研究内容

转化医学是生物医学发展特别是基因组学和蛋白质组学以及生物信息学发展的时代产物。转化医学的中心环节是生物标志物的研究。开发和利用各种组学方法以及分子生物学数据库,筛选各种生物标志物,用于疾病危险度估计、疾病诊断与分型、治疗反应和预后的评估,以及治疗方法和新药物的开发。转化医学将通过下列三个方面推动21世纪3P(Predictive, Prognosticand Personalizedmedicine)医学的发展。

分子标志物的鉴定和应用

基于各种组学方法筛选出早期诊断疾病,预测疾病(个体疾病敏感性预测),判断药物疗效和评估患者预后的生物标志物及药物靶标。靶标的确立,有助于有针对性地探索新的药物和治疗方法,提高药物筛选的成功率,并缩短药物研究从实验到临床应用阶段的时间,提高研究效率。这些标志物的开发应用,将对疾病预防和诊断及治疗发挥有效的指导作用。与此相关联的产品开发将会是一个很大的产业。

[[[基于分子分型的个体化治疗]]]　

恶性肿瘤和心脑血管病及糖尿病等大多数慢性病是多病因疾病,其发病机制复杂、疾病异质性很大。因此,对这些疾病不能采用单一方法(如同一药物、相同的剂量)来进行疾病诊治。一种尺度适合所有人(one size fitsall)的医疗时代已经过去。基于患者的遗传、分子生物学特征和疾病基本特征进行分子分型,以此为基础实施个体化的治疗是现代医学的目标。实施个体化的医疗,可以合理选择治疗方法和药物(包括剂量),达到有效、经济和最小的毒副作用的目的。分子医学(molecular medicine)和个体化医学(personalized medicine)都是转化医学研究产生的结果。

[[[疾病治疗反应和预后的评估与预测]]]

由于遗传、营养、免疫等因素的差别,同一种疾病的患者,对同一种治疗方法或同一种药物的效果和预后可表现出较大的差异。在分子生物学研究的基础上,我们可利用经评估有效的生物标志物(如患者的基因分型、生化各种表型指标等),进行患者药物敏感性和预后的预测,选择敏感的药物和适当的剂量,以提高疗效和改善预后。通过临床与实验室关联性研究(clinical-laboratory correlative studies)找出规律,阐明疾病的发生发展机制,以循证医学的原则实施医疗工作。

实现转化医学研究的途径

要真正实现转化医学需要经历很长的时间。转化医学事实上强调的是理念的转变。如何使人们理解其重要性首先要做宣传,促使人们真正转变观念,以转化医学的理念来指导医学科学研究和患者治疗工作。其次是整合资源,建立平台,建立整合患者的危险因素、临床诊治、生存和预后等临床组学(clinomics)数据库资料,以及具有完整的患者生物标本的、开放式的疾病转化研究平台。利用这一平台,能够把实验室和运用生物信息学技术发现的生物标志物进行快速鉴定和评估,以真正实现转化医学的目的。恶性肿瘤等重大复杂疾病的防治研究,需要整合生物技术、计算数学、生物信息学、计算机科学和临床医学等多学科研究人员的交叉研究,才能揭示环境、生活方式、遗传等因素对癌症发生的相互作用。没有多学科专家合作就没有转化医学的真正实现。最后是政策引导,国家各种研究基金和药物开发项目的实施原则要有利于贯彻转化医学的理念。中国是人口大国同样也是疾病资源大国。如果将这些资源优势转化为为患者服务的优势,那么,转化医学的成果必将转化成为解决中国人民健康问题的有效方法。

转化医学研究流程及特点

一般认为转化医学研究分为4个阶段.

,研究成果向人的转化(TranslationtoHu-mans),探讨基础研究成果潜在的临床意义及可能的应用前景.通过期研究,获得关于基础研究成果与人类病理生理过程相关性的知识;获得观察和影响相关病理生理过程潜在方法的知识.研究内容包括:临床前研究及动物模型研究、人类病理生理学研究、以人为对象的初步研究(健康志愿者研究)、基础研究成果在人体的验证以及Ⅰ期临床研究.

,研究成果向病人的转化(TranslationtoPatients),是在一个相对严格控制的环境下对基础研究成果的应用方式进行探索和优化,形成临床应用的指导方案.

期研究主要是获得达到最优化应用的各项条件设置的知识.主要研究内容是Ⅱ期和Ⅲ期临床研究. ,研究成果向医学实践的转化(TranslationtoPractice).研究者根据推荐的应用方式探索通常情况下临床实际应用的方法,获得在实际工作中有效使用方法的知识.其主要研究内容是Ⅳ期临床研究、健康服务研究,包括对成果应用的宣传、交流和广泛应用以及临床实际效果的评估研究. ,研究成果向人群健康的转化(Translationto Population Health).主要是研究分析影响人群健康的因素和研究提高人群健康的综合方法. 期研究最终是以提高人类健康水平为目标.研究内容包括以大人群为基础的效果评估、影响健康的社会因素等.生物医学的快速发展已经积累了海量的研究成果,大量与疾病过程相关的基因都已经被阐明.综合各种研究结果,发现很多最新发现的疾病相关基因还是通过已知的信号通路起作用.因此很多疾病的重要的致病基因已被发现,转化医学应当以目前的这些研究成果为基础发展有效的治疗方式.近年来,西方医药产业界开发出很多基因特异的靶向抑制剂,这些抑制剂都需要进行转化研究.而转化医学要解决的问题,首先是快速有效评估出有潜力进行临床试验的药物,并指导其临床研究;其次就是对已经开展了临床试验但疗效不满意的药物,找出原因,通过调整使用方式、适用人群,或与其他药物配伍来提高疗效,至少是提高对疾病人群中具有特定分子谱的亚群体的疗效;最后,很多基因现有的抑制剂对该基因的抑制效果的敏感性和特异性不佳,需要筛选新的抑制剂.可以看出,转化医学研究并非强调理论创新性,不强调新基因、新功能、新技术,而是以有充分理论基础的成果为依据,探讨基础研究成果的应用方式.就是从已有的基础研究成果中选出有病理生理意义、有应用前景的成果,再将其实用化,最终转化成临床、社会可用的产品和服务.因此从研发过程来看,转化医学就是从理论到产品和/或服务的过程.以药物研发为例,所谓理论就是某基因参与了某种病理生理过程及其分子机理,涉及从细胞到组织、动物整体水平的研究和证实.显示了药物开发上市前阶段的转化研究流程.转化医学研究的关键是最后一期研究,特别是动物模型研究及临床前研究,也就是在动物模型中验证理论,探索适用化的技术和药物等,并以此为基础进行临床前研究.这实际上是从基础研究迈向转化医学研究的第一步,也是最难的一步.大量的研究成果之所以躺在纸面上,就是科研人员没能迈出这一步。