ETV6
ETV6（ETS Variant Transcription Factor 6），旧称 TEL (Translocation-Ets-Leukemia)，编码一种 ETS 家族的转录阻遏蛋白。ETV6 在造血干细胞的维持和血管发生中起着至关重要的作用。在肿瘤遗传学中，ETV6 是著名的“基因融合枢纽”，已知能与超过 30 种不同的伙伴基因发生易位融合。其中，ETV6-RUNX1 融合是儿童 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中最常见的遗传学异常，预示着良好的预后。而 ETV6-NTRK3 融合则跨越了组织类型，出现在分泌性乳腺癌、婴儿纤维肉瘤等多种实体瘤中，是泛癌种靶向治疗的重要标志。此外，ETV6 的生殖系突变已被确认为家族性血小板减少症和白血病易感综合征的病因。
分子机制：PNT 结构域的“二聚化陷阱”
ETV6 蛋白包含两个核心结构域：N 端的 PNT (Pointed) 结构域负责蛋白质的寡聚化（Oligomerization），C 端的 ETS 结构域负责特异性 DNA 结合。其致癌机制主要取决于这两种结构域如何与融合伙伴相互作用：
- 激酶激活 (ETV6-X 融合)： 当 ETV6 与酪氨酸激酶（如 NTRK3, PDGFRB, JAK2, ABL1）发生易位时，ETV6 提供了其 PNT 结构域。PNT 结构域介导融合蛋白形成稳定的二聚体或多聚体，导致连接的激酶结构域在无配体的情况下被迫靠近并发生组成性自磷酸化，从而持续激活下游增殖信号（RAS/MAPK, PI3K/AKT）。
- 转录抑制 (ETV6-RUNX1)： 在 t(12;21) 易位中，ETV6 的 N 端与转录因子 RUNX1 (AML1) 的 DNA 结合域及激活域融合。融合蛋白 ETV6-RUNX1 通过 ETV6 端招募辅阻遏物（如 NCoR, SMRT），将 RUNX1 原本的转录激活功能转化为显性负性抑制，阻断 B 细胞的分化成熟。
- 单倍剂量不足： 在不发生融合的情况下，ETV6 的缺失或失活突变会导致正常的转录抑制功能丧失，这也参与了部分白血病的发生。
临床景观：从白血病到实体瘤
ETV6 的临床影响极为广泛，既是儿童白血病最常见的“良性”标志，又是多种罕见实体瘤的驱动因子。
| 疾病类型 | 变异特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 儿童 B-ALL | t(12;21) / ETV6-RUNX1 | 发生在约 25% 的儿童 B-ALL 中。通常对化疗高度敏感，预后极好（治愈率 >90%）。然而，部分病例可能发生晚期复发。 |
| 分泌性乳腺癌 / 婴儿纤维肉瘤 | t(12;15) / ETV6-NTRK3 | 是这些罕见肿瘤的病理诊断性标志。ETV6-NTRK3 融合不仅驱动肿瘤生长，而且使得这些肿瘤对 TRK 抑制剂（如 Larotrectinib）具有惊人的应答率。 |
| CMML / MDS / MPN | ETV6-PDGFRB / ETV6-ABL1 | t(5;12) 导致的 ETV6-PDGFRB 融合常见于伴嗜酸性粒细胞增多的 CMML，对伊马替尼疗效极佳。ETV6-ABL1 则预后较差，类似 Ph+ ALL。 |
| 家族性血小板减少症 | 生殖系突变 (常显) | 常染色体显性遗传 (ETV6-RT)。患者表现为终身中度血小板减少，且患 B-ALL 的终生风险显著增加（约 30-50%）。 |
治疗策略：精准打击融合激酶
ETV6 本身作为转录因子难以成药，但其融合伙伴通常是激酶，这为“异病同治”提供了极佳的靶点。
- TRK 抑制剂 (针对 ETV6-NTRK3)：
Larotrectinib (拉罗替尼) 和 Entrectinib (恩曲替尼)。
*机制：针对 NTRK 融合阳性实体瘤的广谱抗癌药。对于携带 ETV6-NTRK3 融合的分泌性乳腺癌、婴儿纤维肉瘤或先天性中胚层肾瘤，缓解率可达 75% 以上，且反应持久。 - ABL/PDGFR 抑制剂 (针对 ETV6-PDGFRB/ABL1)：
Imatinib (伊马替尼)。
*应用：对于伴有 t(5;12) 的 CMML 或嗜酸性粒细胞增多症患者，检测 ETV6-PDGFRB 至关重要，因为伊马替尼可诱导快速且深度的分子学缓解。 - JAK 抑制剂 (针对 ETV6-JAK2)：
Ruxolitinib (芦可替尼)。ETV6-JAK2 融合常见于一种侵袭性的 B-ALL 亚型，对 JAK 抑制剂可能敏感，但常需联合化疗。
关键关联概念
- t(12;21)： ETV6-RUNX1 融合，儿童 B-ALL 最常见的细胞遗传学异常。
- NTRK 融合： ETV6 是 NTRK3 最常见的融合伙伴，TRK 抑制剂的靶点。
- PNT 结构域： ETV6 介导融合蛋白二聚化和激酶激活的关键结构基础。
- 家族性血小板减少症： ETV6 生殖系突变的典型临床表现。
学术参考文献与权威点评
[1] Romana SP, et al. (1995). High frequency of t(12;21) in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia. Blood.
[学术点评]：发现性文献。首次报告了 t(12;21) 易位在儿童 ALL 中的极高频率，确立了 ETV6-RUNX1 (TEL-AML1) 作为该病最重要亚型的地位。
[2] Golub TR, et al. (1994). Fusion of PDGF receptor beta to a novel ets-like gene, tel, in chronic myelomonocytic leukemia with t(5;12) chromosomal translocation. Cell.
[学术点评]：ETV6 (TEL) 基因的首次发现。不仅鉴定了 TEL 基因，还揭示了受体酪氨酸激酶（PDGFRB）通过与转录因子融合而被异常激活的全新致癌机制。
[3] Tognon C, et al. (2002). Expression of the ETV6-NTRK3 gene fusion as a primary event in human secretory breast carcinoma. Cancer Cell.
[学术点评]：泛癌种连接。发现了 ETV6-NTRK3 融合是分泌性乳腺癌的定义性特征，将白血病相关基因 ETV6 引入了实体瘤领域。
[4] Zhang MY, et al. (2015). Germline ETV6 mutations in familial thrombocytopenia and hematologic malignancy. Nature Genetics.
[学术点评]：遗传易感性突破。鉴定了 ETV6 生殖系突变是常染色体显性遗传性血小板减少症和白血病易感性的原因，拓展了 ETV6 的临床谱系。
[5] Drilon A, et al. (2018). Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：临床转化里程碑。证实了针对 NTRK 融合（大量病例为 ETV6-NTRK3）的靶向治疗具有极高的有效率，推动了“不限癌种”疗法的获批。