C797S
来自医学百科
CAS号
| EGFR C797S Mutation | |
| 分类 | 获得性耐药 / 基因突变 |
|---|---|
| 关联靶点/基因 | |
| 临床意义 | 第三代 EGFR-TKI（如奥希替尼）耐药的主要机制 |
| 标准化编码 | |
| MeSH | (相关) D000071161 (相关) |
| UMLS CUI | C4304856 |
| ICD-11 | |
| {{{cas_number}}} | |
| 研发/招募状态 | |
| 当前状态 | |
概述
C797S 是指表皮生长因子受体（EGFR）基因第20号外显子上，第797位的半胱氨酸（Cysteine, C）被丝氨酸（Serine, S）所取代的点突变。该突变是肺腺癌患者在接受第三代 EGFR-TKI（如奥希替尼、阿美替尼）治疗后产生获得性耐药的核心分子机制。
前因：进化压力与筛选
C797S 突变的出现是肿瘤细胞在药物压力下选择性进化的结果：
- 三代药的设计初衷：为了克服一代 TKI 耐药产生的 $T790M$ 突变，第三代 TKI 设计为与 EGFR 激酶结构域的 C797 残基形成不可逆的共价键。
- 耐药演化：长期用药后，肿瘤细胞通过将 $Cys797$ 突变为 $Ser797$，虽然保留了激酶活性，但使三代 TKI 失去了赖以生存的共价结合位点，导致药物敏感性下降逾百倍。
分子机制
在分子层面，C797 位点的硫醇基（-SH）是奥希替尼等丙烯酰胺类抑制剂的攻击目标。突变为丝氨酸后，硫原子被氧原子取代：
- 共价键断裂：三代 TKI 无法再与受体形成稳定的不可逆连接。
- 空间位阻/亲和力下降：药物与受体间的结合仅剩极其微弱的非共价作用，不足以抑制下游信号传导。
临床分型与后果 (Smart Doctor 决策模型)
C797S 的临床意义高度依赖于其与 $T790M$ 突变的相位关系（Phasing）。
| 基因构型 | 突变分布描述 | 临床后果与 Smart Doctor 建议方案 |
|---|---|---|
| 单一 C797S | T790M 消失，仅存 C797S | 肿瘤可能恢复对第一代 TKI（如吉非替尼）的敏感性。 |
| 反式 (Trans) | T790M 与 C797S 位于不同染色体 | 联合用药方案：建议一代 TKI 与三代 TKI 联合使用（分别针对两个突变位点）。 |
| 顺式 (Cis) | T790M 与 C797S 位于同一染色体 | 全线耐药：所有已上市 TKI 均无效。建议：1. 参加第四代 TKI 临床试验；2. 换用 ADC 药物。 |
应对策略与科研前沿
针对 C797S（尤其是顺式构型）的治疗是当前精准医疗的热点：
- 第四代 EGFR-TKI：如 BLU-945、BBT-877、DA-4523 等，旨在同时抑制 $Exon 19del/L858R$、$T790M$ 和 $C797S$。
- 抗体偶联药物 (ADC)：如针对 HER3 的 Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd)，绕过 EGFR 通路进行打击。
- 联合免疫治疗：探索在耐药后的免疫组合疗法。