PI3K/AKT
PI3K/AKT 信号通路是细胞内最关键的促生存与代谢调节轴之一。PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）受生长因子受体（如 EGFR, HER2, IGF-1R）激活，将细胞膜组分 PIP2 转化为 PIP3，进而募集并激活下游核心激酶 AKT（蛋白激酶 B）。该通路通过调节 mTOR、GSK3 beta 和 FOXO 等效应因子，广泛参与细胞增殖、凋亡抑制、蛋白质合成及葡萄糖代谢。在恶性肿瘤中，该通路的异常激活（如 PIK3CA 突变、PTEN 缺失或 AKT 扩增）是驱动肿瘤生长、血管生成及介导 靶向药耐药 的核心机制，目前已成为肿瘤精准治疗的热门靶点。
生化级联：从膜招募到多靶点磷酸化
PI3K/AKT 通路的激活始于胞外信号分子与受体酪氨酸激酶（RTK）的结合。其生化过程具有高度的层次感和放大效应：
- PI3K 的募集与 PIP3 生成： 活化的受体通过接头蛋白募集 PI3K（尤其是 IA 类）。PI3K 催化 PIP2 转变为 PIP3。PIP3 作为膜上的特异性停靠站，通过 PH 结构域募集 AKT 和 PDK1。
- AKT 的双位点磷酸化： AKT 需要在 Thr308（由 PDK1 磷酸化）和 Ser473（由 mTORC2 磷酸化）两个位点均被磷酸化后才具有完全生物学活性。
- PTEN 的拮抗作用： PTEN 是该通路最重要的“刹车”，它通过将 PIP3 去磷酸化还原为 PIP2 来终止信号。PTEN 的缺失或失活会导致通路发生病理性持续活化。
临床意义：致癌驱动与跨通路耐药
作为肿瘤生物学中的“超级节点”，PI3K/AKT 通路的变异见于几乎所有类型的癌症，其作用主要体现在：
| 临床维度 | 分子特征 | 临床表型/后果 |
|---|---|---|
| 原发性致癌驱动 | PIK3CA 螺旋区或激酶区突变 (如 H1047R)。 | 在 乳腺癌 中发生率极高 (约 40%)，驱动细胞代谢重塑和无限制增殖。 |
| EGFR-TKI 耐药 | PTEN 缺失或 MET扩增 激活 PI3K 旁路。 | 即使 EGFR 被封锁，肿瘤仍能通过 PI3K/AKT 维持生存，导致治疗失败。 |
| 内分泌治疗抗性 | AKT 活性上调。 | HR+ 乳腺癌患者产生他莫昔芬或芳香化酶抑制剂耐药的关键机制。 |
治疗策略：针对 PI3K/AKT 轴的靶向药物
- PI3K 抑制剂：
1. 阿培利司 (Alpelisib)： 高选择性 p110 alpha 亚型抑制剂，联合氟维司群用于治疗 PIK3CA 突变的晚期乳腺癌。
2. 广谱 PI3K 抑制剂： 虽然效力强，但因高血糖、皮疹等 脱靶毒性，临床应用受限。 - AKT 抑制剂： 如 Capivasertib。在 CAPItello-291 研究中，联合氟维司群显著延长了 AKT 通路变异患者的 PFS，标志着 AKT 靶向药时代的开启。
- 联合用药逻辑： 鉴于通路间的代偿性，目前趋势是 PI3K抑制剂 联合 内分泌治疗、靶向治疗 或 免疫治疗，以实现对肿瘤信号网络的协同打击。
关键关联概念
- PTEN： 通路的天然抑制剂，常作为预后判断的重要生物标志物。
- mTORC1： AKT 下游最主要的蛋白合成与细胞生长调节因子。
- PIP3： 通路激活的“脂质信使”，其浓度直接决定信号强度。
- PIK3CA： 编码 PI3K 催化亚基的基因，是临床检测的热点突变位点。
学术参考文献与权威点评
[1] Fruman DA, et al. (2017). The PI3K Pathway in Human Disease. Cell.
[学术点评]：该综述全面系统地阐述了 PI3K 通路在生理与病理状态下的调节机制，是该领域的必读力作。
[2] Cantley LC. (2002). The Phosphoinositide 3-Kinase Pathway. Science.
[学术点评]：基石文献。Cantley 教授作为该通路的发现者之一，定义了 PIP3 作为第二信使在细胞信号传导中的地位。
[3] André F, et al. (2019). Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. NEJM.
[学术点评]：临床转化。SOLAR-1 研究确立了 PI3K 抑制剂在精准乳腺癌治疗中的基石地位。