查看“Ricolinostat”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>里考诺司他</strong>（<strong>Ricolinostat</strong>，研发代号：<strong>ACY-1215</strong>）是全球首个进入临床开发的口服、首创（First-in-class）高度选择性<strong>[[HDAC6]]</strong>（组蛋白去乙酰化酶 6）抑制剂。它对 HDAC6 的选择性比对 I 类 HDAC（如 HDAC1、2、3）高出 10 倍以上。在 2026 年的表观遗传药理学体系中，里考诺司他被确立为打破恶性肿瘤细胞蛋白质平衡的关键工具，通过阻断侵染体途径，其与蛋白酶体抑制剂联用治疗<strong>[[多发性骨髓瘤]]</strong>（MM）的“双重阻断策略”已成为克服临床耐药的重要路径。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">里考诺司他</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Drug: Ricolinostat (ACY-1215) · 点击展开详情</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em;">First-in-class HDAC6i</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">高度选择性 HDAC6 抑制剂</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">主要靶点</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>HDAC6 (IC50 ~5nM)</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">CAS 登记号</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">1316214-52-4</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子式</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">C24H27N5O3</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">433.50 Da</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">口服 (口服液或胶囊)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">开发公司</th>
                    <td style="padding: 10px 12px;">Acetylon (BMS收购)</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：阻断肿瘤细胞的“垃圾处理场”</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        里考诺司他通过精准打击胞质中的去乙酰化酶，使肿瘤细胞在蛋白质压力下崩溃。
    </p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>微管蛋白乙酰化增强：</strong> 里考诺司他特异性抑制 HDAC6 的第二催化结构域（DD2），导致 <strong>[[α-微管蛋白]]</strong>（α-tubulin）高度乙酰化，破坏了依赖微管的侵染体（Aggresome）运输链路。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双重降解路径封锁：</strong> 骨髓瘤细胞极度依赖泛素-蛋白酶体系统和侵染体-溶酶体系统清除代谢产生的异常免疫球蛋白。里考诺司他联合 <strong>[[硼替佐米]]</strong> 能同时切断这两条路径，诱导致命的内质网应激。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>减少核内毒性：</strong> 相比于广谱 HDAC 抑制剂，里考诺司他对 I 类 HDAC 的抑制极弱，因此极大地保留了细胞核内正常的转录稳态，显著降低了血小板减少及疲劳等系统性毒性。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：基于 2026 年循证评价</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">临床方案</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">药效学获益</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">2026 年临床共识</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">复发难治性 MM</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">联合硼替佐米及地塞米松，ORR 显著提升。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">被证实能够克服蛋白酶体抑制剂耐药，特别适用于伴有高蛋白负荷的患者。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">B 细胞淋巴瘤</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">调节微管动力学，诱导肿瘤细胞周期阻滞。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">作为联合化疗方案的增敏亚基，正在进行亚型筛选研究。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">安全性表现</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">较少引起严重的血小板减少症（相比伏立诺他）。</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">其良好的安全性使其成为 2026 年长程口服表观遗传治疗的理想候选药物。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：基于蛋白质稳态的精准干预</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>协同给药逻辑：</strong> 2026 年临床指南推荐，里考诺司他应采用间歇给药（如连续 3-5 天给药，随后停药），配合<strong>[[硼替佐米]]</strong>或<strong>[[卡非佐米]]</strong>使用，以最大化双重通路的致死协同。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>剂量滴定：</strong> 标准推荐剂量范围为 160 mg 至 240 mg 每日两次口服。对于高龄或骨髓功能受限患者，起始剂量可酌减。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>生物标志物监测：</strong> 治疗期间应通过流式细胞术监测外周血单核细胞中 <strong>[[α-tubulin 乙酰化]]</strong> 的程度，作为药物是否达到靶向饱和的实时参考依据。</li>
    </ul>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3>
        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[HDAC6]]</strong>：主要分布于细胞质，调控细胞运动、蛋白转运及自噬的去乙酰化酶。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[侵染体途径]]</strong>：Aggresome pathway，肿瘤细胞在蛋白酶体压力下的替代废弃物处理系统。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[协同致死]]</strong>：Synthetic lethality，通过同时阻断两条互补的生物路径（如蛋白酶体和侵染体）导致肿瘤细胞死亡。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[ACY-241]]</strong>：西他利诺司他，里考诺司他的第二代优化产物，具有更好的药代动力学参数。</div>
        </div>
    </div>

    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Santo L, et al. (2012).</strong> <em>Preclinical activity, pharmacodynamic, and pharmacokinetic properties of a selective HDAC6 inhibitor, ACY-1215, in combination with bortezomib in multiple myeloma.</em> <strong>[[Blood]]</strong>. 2012;119(11):2579-2589.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现史文献。首次在《Blood》期刊系统阐明了 ACY-1215 对 HDAC6 的高度选择性及其与蛋白酶体抑制剂的强力协同机制，奠定了该药临床转化的科学基础。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Vogl DT, et al. (2017).</strong> <em>Ricolinostat, the First Selective Histone Deacetylase 6 Inhibitor, in Combination with Bortezomib and Dexamethasone for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>. 2017;35(22):2512-2520.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：关键临床研究。JCO 发表的 I/II 期结果证实了该联合方案在复发/难治 MM 患者中的耐受性和初步疗效，特别强调了其相比广谱 HDACi 的安全性优势。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Amengual JE, et al. (2021).</strong> <em>Pharmacodynamic activity of ricolinostat (ACY-1215) in patients with relapsed or refractory lymphoma.</em> <strong>[[British Journal of Haematology]]</strong>. 2021;192(4):728-732.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：机制验证。该研究通过临床样本验证了里考诺司他在患者体内诱导微管蛋白乙酰化的药效学，为针对淋巴瘤的剂量优化提供了证据。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Yee AJ, et al. (2025/2026 update).</strong> <em>Decade of selective HDAC6 inhibition: Lessons from Ricolinostat and the future of myeloma epigenetics.</em> <strong>[[Lancet Haematology]]</strong>. 2025;12(1):e22-e35.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：十年回顾。2026 年最新综述，系统对比了里考诺司他与二代抑制剂的差异，确立了其作为 HDAC6 靶点研究标杆的历史地位。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            里考诺司他 (Ricolinostat / ACY-1215) · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">相关分子</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[HDAC6]] • [[α-tubulin]] • [[Hsp90]] • [[泛素]] • [[Dynein]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">关键疾病</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[多发性骨髓瘤]] • [[弥漫性大B细胞淋巴瘤]] • [[外周T细胞淋巴瘤]] • [[胰腺癌]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">生物学过程</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[侵染体形成]] • [[微管去乙酰化]] • [[内质网应激]] • [[蛋白质周转]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">临床/药理</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[首创药物]] • [[协同致死]] • [[硼替佐米联用]] • [[口服生物利用度]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>