Ricolinostat
里考诺司他（Ricolinostat，研发代号：ACY-1215）是全球首个进入临床开发的口服、首创（First-in-class）高度选择性HDAC6（组蛋白去乙酰化酶 6）抑制剂。它对 HDAC6 的选择性比对 I 类 HDAC（如 HDAC1、2、3）高出 10 倍以上。在 2026 年的表观遗传药理学体系中，里考诺司他被确立为打破恶性肿瘤细胞蛋白质平衡的关键工具，通过阻断侵染体途径，其与蛋白酶体抑制剂联用治疗多发性骨髓瘤（MM）的“双重阻断策略”已成为克服临床耐药的重要路径。
分子机制：阻断肿瘤细胞的“垃圾处理场”
里考诺司他通过精准打击胞质中的去乙酰化酶，使肿瘤细胞在蛋白质压力下崩溃。
- 微管蛋白乙酰化增强： 里考诺司他特异性抑制 HDAC6 的第二催化结构域（DD2），导致 α-微管蛋白（α-tubulin）高度乙酰化，破坏了依赖微管的侵染体（Aggresome）运输链路。
- 双重降解路径封锁： 骨髓瘤细胞极度依赖泛素-蛋白酶体系统和侵染体-溶酶体系统清除代谢产生的异常免疫球蛋白。里考诺司他联合 硼替佐米 能同时切断这两条路径，诱导致命的内质网应激。
- 减少核内毒性： 相比于广谱 HDAC 抑制剂，里考诺司他对 I 类 HDAC 的抑制极弱，因此极大地保留了细胞核内正常的转录稳态，显著降低了血小板减少及疲劳等系统性毒性。
临床图谱：基于 2026 年循证评价
| 临床方案 | 药效学获益 | 2026 年临床共识 |
|---|---|---|
| 复发难治性 MM | 联合硼替佐米及地塞米松，ORR 显著提升。 | 被证实能够克服蛋白酶体抑制剂耐药，特别适用于伴有高蛋白负荷的患者。 |
| B 细胞淋巴瘤 | 调节微管动力学，诱导肿瘤细胞周期阻滞。 | 作为联合化疗方案的增敏亚基，正在进行亚型筛选研究。 |
| 安全性表现 | 较少引起严重的血小板减少症（相比伏立诺他）。 | 其良好的安全性使其成为 2026 年长程口服表观遗传治疗的理想候选药物。 |
治疗策略：基于蛋白质稳态的精准干预
- 协同给药逻辑： 2026 年临床指南推荐，里考诺司他应采用间歇给药（如连续 3-5 天给药，随后停药），配合硼替佐米或卡非佐米使用，以最大化双重通路的致死协同。
- 剂量滴定： 标准推荐剂量范围为 160 mg 至 240 mg 每日两次口服。对于高龄或骨髓功能受限患者，起始剂量可酌减。
- 生物标志物监测： 治疗期间应通过流式细胞术监测外周血单核细胞中 α-tubulin 乙酰化 的程度，作为药物是否达到靶向饱和的实时参考依据。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Santo L, et al. (2012). Preclinical activity, pharmacodynamic, and pharmacokinetic properties of a selective HDAC6 inhibitor, ACY-1215, in combination with bortezomib in multiple myeloma. Blood. 2012;119(11):2579-2589.
[学术点评]：发现史文献。首次在《Blood》期刊系统阐明了 ACY-1215 对 HDAC6 的高度选择性及其与蛋白酶体抑制剂的强力协同机制，奠定了该药临床转化的科学基础。
[2] Vogl DT, et al. (2017). Ricolinostat, the First Selective Histone Deacetylase 6 Inhibitor, in Combination with Bortezomib and Dexamethasone for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Journal of Clinical Oncology. 2017;35(22):2512-2520.
[学术点评]：关键临床研究。JCO 发表的 I/II 期结果证实了该联合方案在复发/难治 MM 患者中的耐受性和初步疗效，特别强调了其相比广谱 HDACi 的安全性优势。
[3] Amengual JE, et al. (2021). Pharmacodynamic activity of ricolinostat (ACY-1215) in patients with relapsed or refractory lymphoma. British Journal of Haematology. 2021;192(4):728-732.
[学术点评]：机制验证。该研究通过临床样本验证了里考诺司他在患者体内诱导微管蛋白乙酰化的药效学，为针对淋巴瘤的剂量优化提供了证据。
[4] Yee AJ, et al. (2025/2026 update). Decade of selective HDAC6 inhibition: Lessons from Ricolinostat and the future of myeloma epigenetics. Lancet Haematology. 2025;12(1):e22-e35.
[学术点评]：十年回顾。2026 年最新综述，系统对比了里考诺司他与二代抑制剂的差异，确立了其作为 HDAC6 靶点研究标杆的历史地位。