查看“HRAS”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>HRAS</strong>（Harvey Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog），编码 <strong>H-Ras</strong> 蛋白，是 RAS 原癌基因家族（HRAS, KRAS, NRAS）的创始成员。作为一种小分子 GTPase，H-Ras 在细胞膜内侧充当“分子开关”，在 GTP 结合（激活）和 GDP 结合（失活）状态之间循环，负责将细胞外的生长因子信号传导至胞内 <strong>MAPK</strong> 和 <strong>PI3K</strong> 通路。虽然 HRAS 在所有人类癌症中的突变频率低于 KRAS，但它具有独特的临床意义：其体细胞突变常见于<strong>[[头颈部鳞癌]]</strong>、<strong>[[膀胱癌]]</strong>和<strong>[[甲状腺癌]]</strong>；而其生殖系突变则导致一种严重的先天性遗传病——<strong>[[Costello综合征]]</strong>。此外，HRAS 对法尼基化修饰的高度依赖性使其成为 RAS 家族中唯一对<strong>法尼基转移酶抑制剂 (FTI)</strong> 敏感的成员。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 340px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">HRAS · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:HRAS_GTP_Structure.png|100px|H-Ras 蛋白与 GTP 结合结构]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">RAS 家族 GTPase</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>HRAS</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">全称</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">HRas Proto-Oncogene, GTPase</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">11p15.5</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">3265</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">5173</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P01112</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~21 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键通路</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">RAS-RAF-MEK-ERK</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：膜定位与法尼基化依赖</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        HRAS 与 KRAS、NRAS 高度同源，但在 C 端高变区（HVR）存在显著差异，这决定了其独特的膜定位机制和药理学特征：
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>GTPase 循环：</strong> 像所有 RAS 蛋白一样，HRAS 在结合 GTP 时处于激活构象，能够招募 RAF 激酶。癌基因突变（主要在 G12, G13, Q61 位点）破坏了其内在的 GTP 水解能力或对 GAP（GTPase Activating Proteins）的不敏感，导致 H-Ras 锁定在 GTP 结合的“永久开启”状态。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>法尼基化依赖性 (The Achilles' Heel)：</strong> RAS 蛋白必须锚定在细胞膜上才能发挥功能。这一过程依赖于翻译后修饰，主要是<strong>法尼基化 (Farnesylation)</strong>。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*关键区别：当法尼基转移酶被药物抑制时，KRAS 和 NRAS 可以利用“备用机制”（香叶基香叶基化）继续上膜；然而，<strong>HRAS 缺乏这种补偿机制</strong>，必须完全依赖法尼基化。这使得 HRAS 成为唯一能被法尼基转移酶抑制剂（FTI）有效阻断的 RAS 成员。</span>
        </li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：癌症与罕见病</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        HRAS 的突变谱系呈现出独特的双重性：体细胞突变驱动特定实体瘤，而生殖系突变导致 RAS 通路病（RASopathies）。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">疾病类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">突变性质</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床特征</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">Costello 综合征</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">生殖系 (通常 G12S)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">一种罕见的先天性多系统疾病。特征包括智力障碍、粗糙面容、心脏肥大和皮肤乳头状瘤。患者儿童期患<strong>横纹肌肉瘤</strong>和神经母细胞瘤的风险显著增加。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">头颈部鳞癌 (HNSCC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">体细胞 (G12/G13/Q61)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">约 4-8% 的 HNSCC 携带 HRAS 突变，在复发/转移性病例中预后较差。这是目前 FTI 药物应用的主要领域。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">膀胱癌 (尿路上皮癌)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">体细胞</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在膀胱癌中 HRAS 突变率较高（特别是低级别肿瘤），可能作为早期驱动事件。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">甲状腺癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">体细胞</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常见于滤泡状甲状腺癌（~20%）和乳头状癌的滤泡变异型。通常与 BRAF 突变互斥。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：FTI 的复兴</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        在经历了几十年前针对所有 RAS 突变使用 FTI 失败的挫折后，科学家发现只有 HRAS 突变肿瘤才是 FTI 的真正受众。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>法尼基转移酶抑制剂 (FTIs)：</strong> 如 <strong>[[Tipifarnib]]</strong> (替毗法尼)。
            <br><span style="font-size: 0.9em; color: #64748b;">*突破：KO-TIP-001 临床试验显示，Tipifarnib 在 HRAS 突变的复发/转移性头颈鳞癌患者中取得了具有临床意义的客观缓解率（ORR），获得 FDA 突破性疗法认定。这标志着 RAS 靶向治疗从“不可成药”迈向精准分型时代的重要一步。</span>
        </li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合治疗：</strong> 探索 Tipifarnib 与 PI3K 抑制剂（如 Alpelisib）或 mTOR 抑制剂联用，以克服可能的反馈性耐药。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>下游阻断：</strong> 对于 HRAS 突变肿瘤，MEK 抑制剂（如 Trametinib）也是潜在的治疗选择，但单药疗效往往受限于反馈回路的激活。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>KRAS/NRAS：</strong> HRAS 的家族成员，对 FTI 不敏感，因其具有替代性脂质修饰机制。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>法尼基化 (Farnesylation)：</strong> 15碳异戊二烯基团修饰，H-Ras 上膜的绝对必要条件。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>RASopathies：</strong> 由 RAS/MAPK 通路生殖系突变引起的一组综合征，包括 Costello、Noonan 等。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>GTPase：</strong> 水解 GTP 的酶，RAS 突变通常导致此功能丧失。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Der CJ, Krontiris TG, Cooper GM. (1982).</strong> <em>Transforming genes of human bladder and lung carcinoma cell lines are homologous to the ras genes of Harvey and Kirsten sarcoma viruses.</em> <strong>PNAS</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：RAS 研究的起源。首次证实人类膀胱癌细胞中存在的转化基因是逆转录病毒 Ras 基因的人类同源物（HRAS），开启了人类原癌基因研究的新纪元。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Aoki Y, et al. (2005).</strong> <em>Germline mutations in HRAS proto-oncogene cause Costello syndrome.</em> <strong>Nature Genetics</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床遗传学里程碑。首次鉴定 HRAS 生殖系突变是 Costello 综合征的病因，确立了其作为一种 RASopathy 的分子基础。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Ho AL, et al. (2021).</strong> <em>Tipifarnib in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma with HRAS Mutations.</em> <strong>Journal of Clinical Oncology (JCO)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：KO-TIP-001 研究。证实了 FTI 药物 Tipifarnib 在 HRAS 突变头颈癌中的显著疗效，成功“复活”了这类曾被认为失败的药物，证明了精准筛选患者的重要性。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [4] <strong>Prior IA, Lewis PD, Mattos C. (2012).</strong> <em>A comprehensive survey of Ras mutations in cancer.</em> <strong>Cancer Research</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：全面统计了 RAS 亚型在不同癌种中的突变频率，指出 HRAS 突变虽然总体频率较低，但在唾液腺、尿路和甲状腺肿瘤中占据主导地位。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [5] <strong>Cox AD, et al. (2014).</strong> <em>Drugging the undruggable RAS: Beyond KRAS G12C.</em> <strong>Nature Reviews Drug Discovery</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：权威综述。详细阐述了 HRAS 与 KRAS 在脂质修饰上的差异机制，解释了为何 FTI 仅对 HRAS 有效的生物学原理。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">HRAS · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[Costello综合征]] • [[头颈部鳞癌]] • [[Tipifarnib]] • [[法尼基化]] • [[GTPase]] • [[KRAS]] • [[膀胱癌]] • [[MAPK通路]]
        </div>
    </div>

</div>