查看“ERBB2”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>ERBB2</strong>，临床上更常被称为 <strong>HER2</strong>（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2），是 [[ErbB家族]]（[[EGFR]]/HER1, HER2, HER3, HER4）中最为独特的成员。作为一种跨膜[[受体酪氨酸激酶]] (RTK)，HER2 是家族中唯一的<strong>“[[孤儿受体]]”</strong>（Orphan Receptor），即它没有已知的天然配体。相反，它处于一种持续开放的构象，随时准备与其他家族成员（特别是 [[HER3]]）形成<strong>[[异源二聚体]]</strong>，从而启动最强效的生长信号。HER2 的[[基因扩增]]或过表达驱动了约 15-20% 的<strong>[[乳腺癌]]</strong>和<strong>[[胃癌]]</strong>，这些肿瘤被称为 HER2 阳性肿瘤。近年来，随着<strong>[[抗体偶联药物]]</strong> (ADC) 如 <strong>[[T-DXd]]</strong> (德曲妥珠单抗) 的问世，HER2 的治疗边界被拓展至<strong>[[HER2低表达]]</strong> (HER2-low) 人群，彻底重塑了肿瘤分类标准。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 360px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">ERBB2 (HER2) · 基因档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Gene & Protein Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                     
                    [[文件:HER2_Heterodimer.png|100px|HER2 异源二聚体]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">孤儿受体 / 乳腺癌核心靶点</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">基因符号</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;"><strong>ERBB2</strong> (HER2, neu)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">全称</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Erb-B2 Receptor Tyrosine Kinase 2</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">染色体位置</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">17q12</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">2064</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">3430</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P04626</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~185 kDa (p185)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">配体</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">无 (Orphan Receptor)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">主要药物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">[[曲妥珠单抗]], [[T-DXd]], [[帕妥珠单抗]], [[图卡替尼]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：首选的二聚化伴侣</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        HER2 的独特之处在于它不需要配体结合即可处于激活构象，这使其成为 ErbB 家族中最活跃的信号放大器。
    </p>

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>孤儿受体与开放构象：</strong>
            <br>与 [[EGFR]] 不同，HER2 的胞外域不需要配体结合就能保持在“开放”状态，其二聚化臂（Dimerization Arm）始终暴露。这使得 HER2 成为家族中其他受体（EGFR, HER3, HER4）在结合配体后的<strong>首选二聚化伴侣</strong>。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>HER2-HER3 异源二聚体：</strong>
            <br>这是 ErbB 家族中致癌能力最强的一对组合。
            <br><strong>[[HER3]]</strong> (ERBB3) 缺乏激酶活性，但拥有 6 个 [[PI3K]] 结合位点；<strong>HER2</strong> 激酶活性极强。两者结合后，HER2 磷酸化 HER3，进而强力激活 <strong>[[PI3K]]/[[AKT]]</strong> 通路（生存信号）和 <strong>[[MAPK]]</strong> 通路（增殖信号）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>基因扩增 (Amplification)：</strong>
            <br>在 HER2 阳性乳腺癌中，17 号染色体上的 ERBB2 基因拷贝数增加（扩增），导致细胞膜表面的 HER2 蛋白密度比正常细胞高出 10-100 倍（高达 200万个/细胞）。极高密度的 HER2 会发生自发的<strong>同源二聚化</strong>并持续激活，导致细胞恶性转化。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：从“阳性”到“低表达”</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        HER2 的状态通过 [[IHC]]（免疫组化）和 [[FISH]]（原位杂交）检测，其分类标准的演变直接反映了治疗手段的进步。
    </p>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">分类</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">定义标准</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">治疗策略</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">HER2 阳性 (Positive)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">IHC 3+ 或 FISH 阳性</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>标准靶向治疗：</strong> [[曲妥珠单抗]]、[[帕妥珠单抗]]、T-DM1、TKI。适用于乳腺癌和胃癌（ToGA 研究）。预后曾最差，现因靶向药而显著改善。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[HER2低表达]] (Low)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">IHC 1+ 或 (IHC 2+ 且 FISH 阴性)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>ADC 革命：</strong> 传统抗 HER2 疗法无效，但新型 ADC 药物 <strong>[[T-DXd]]</strong> (Enhertu) 在此人群中显示出惊人疗效（[[旁观者效应]]）。约占乳腺癌患者的 50%。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">HER2 突变 (Mutant)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[Exon 20插入]] (主要在 NSCLC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">见于约 2-4% 的[[非小细胞肺癌]]。不伴随扩增。对曲妥珠单抗不敏感，需使用小分子 TKI（如波齐替尼、莫博赛替尼）或 T-DXd。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：单抗、双抗与 ADC 的进化</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        HER2 通路的治疗经历了从单克隆抗体到双重阻断，再到利用抗体递送化疗（ADC）的三次飞跃。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>单克隆抗体 (mAbs)：</strong>
            <br><strong>[[曲妥珠单抗]] (Trastuzumab)：</strong> 结合 HER2 胞外结构域 IV，阻断同源二聚化，并诱导 [[ADCC]] 效应。
            <br><strong>[[帕妥珠单抗]] (Pertuzumab)：</strong> 结合结构域 II，专门阻断 HER2 与 HER3 的<strong>异源二聚化</strong>。两者联用（双靶）是 HER2+ 乳腺癌的一线标准。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>小分子 TKI：</strong>
            <br><strong>[[拉帕替尼]] (Lapatinib)、[[奈拉替尼]]：</strong> 胞内激酶抑制剂。
            <br><strong>[[图卡替尼]] (Tucatinib)：</strong> 高选择性 HER2 抑制剂，具有卓越的<strong>入脑能力</strong>，是治疗 HER2+ 脑转移的关键药物。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>抗体偶联药物 (ADC) - 颠覆性技术：</strong>
            <br><strong>[[T-DM1]] (Kadcyla)：</strong> 第一代 ADC，连接子不可裂解。
            <br><strong>[[T-DXd]] (Trastuzumab Deruxtecan)：</strong> 第三代 ADC。
            <br><em>机制优势：</em> 高载药量（DAR~8）、可裂解连接子、载荷（拓扑异构酶抑制剂）具有膜透性。
            <br><em>意义：</em> T-DXd 能够穿透膜进入邻近的 HER2 阴性细胞（<strong>[[旁观者效应]]</strong>），因此对 HER2 低表达肿瘤也有效，打破了“全或无”的治疗壁垒。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[HER2低表达]]：</strong> 重新定义乳腺癌分类的新概念。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[T-DXd]]：</strong> 当前最强效的抗 HER2 药物，覆盖 HER2 低表达。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[旁观者效应]] (Bystander Effect)：</strong> ADC 杀伤邻近异质性肿瘤细胞的能力。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[心脏毒性]]：</strong> HER2 抑制剂的主要副作用（HER2 对心肌细胞存活很重要）。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[Exon 20插入]]：</strong> 肺癌中特殊的 HER2 突变形式。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Slamon DJ, et al. (1987).</strong> <em>Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene.</em> <strong>[[Science]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现靶点。加州大学洛杉矶分校 (UCLA) 团队首次发现 HER2 基因扩增与乳腺癌患者的预后不良和复发高度相关，确立了其作为治疗靶点的潜力。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Slamon DJ, et al. (2001).</strong> <em>Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：赫赛汀时刻。报道了曲妥珠单抗联合化疗的里程碑式 III 期临床结果，彻底改变了 HER2 阳性乳腺癌的自然病程，开启了实体瘤单抗治疗时代。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Modi S, et al. (2022).</strong> <em>Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]] (NEJM)</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：DESTINY-Breast04。该研究结果引爆了 2022 年 ASCO 年会，证明 T-DXd 在 HER2 低表达患者中显著优于化疗，确立了“HER2-low”作为一个新的临床治疗亚型。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [4] <strong>Bang YJ, et al. (2010).</strong> <em>Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA).</em> <strong>[[The Lancet]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：胃癌突破。ToGA 研究首次证明抗 HER2 治疗在晚期胃癌中也能延长生存期，将 HER2 靶向治疗的版图从乳腺癌扩展到了消化道肿瘤。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">ERBB2 (HER2) · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
            [[HER2低表达]] • [[T-DXd]] • [[曲妥珠单抗]] • [[异源二聚体]] • [[ADC]] • [[乳腺癌]] • [[胃癌]] • [[图卡替尼]] • [[心脏毒性]] • [[HER3]]
        </div>
    </div>

</div>