RAS/MAPK
RAS/MAPK 通路（亦称 ERK 信号级联）是细胞内最基础且极其重要的信号转导路径，负责将胞外生长因子信号跨膜传递至细胞核，调控基因表达。该通路主要由 RAS 鸟苷三磷酸酶、RAF 激酶、MEK 激酶和 ERK 激酶组成。在正常生理状态下，它精确控制细胞的增殖、分化、衰老与凋亡；而在恶性肿瘤中，该通路的异常持续激活（通常源于 KRAS、NRAS 或 BRAF 的获得性功能突变）是驱动肿瘤无限增殖、代谢重构及 靶向药耐药 的核心动力。目前，针对该通路不同节点的抑制剂联合应用（如 BRAF + MEK 抑制剂）已成为多种实体瘤的标准治疗。
生化级联：从分子开关到核转录激活
RAS/MAPK 通路的激活是一个高度有序的磷酸化泵效应，每一步都涉及构象转变与酶促放大：
- RAS 分子开关： 受体激活后募集 SOS (GEF)，将 RAS 从 GDP 结合的“关闭”状态转变为 GTP 结合的“开启”状态。突变常使 RAS 锁定在“开启”位，不受 GAP 蛋白的下调。
- 三级激酶瀑布：
1. RAF (MAPKKK)： 激活的 RAS 招募 RAF 蛋白至胞膜并诱导二聚化激活。
2. MEK (MAPKK)： RAF 磷酸化 MEK 的两个高度保守的丝氨酸位点。
3. ERK (MAPK)： MEK 进一步磷酸化 ERK。活化的 ERK 入核，激活 MYC、ELK-1 等转录因子。 - 负反馈调节： 活化的 ERK 会通过磷酸化上游节点（如 SOS 或 RAF）实现反馈抑制，确保信号的脉冲性而非持续性。在肿瘤中，这种反馈往往被阻断。
肿瘤驱动变异：KRAS 与 BRAF 的主导地位
通路中核心成员的突变是恶性肿瘤最常见的遗传特征，具有明显的癌种特异性：
| 关键基因 | 高频变异位点 | 主导瘤种 |
|---|---|---|
| KRAS | G12C, G12D, G12V, Q61H | 胰腺癌 (>90%), 结直肠癌 (45%), 肺腺癌 (30%)。 |
| BRAF | V600E, K601E | 黑色素瘤 (50%), 甲状腺乳头状癌, 肺癌。 |
| NRAS | Q61R, Q61K | 黑色素瘤, 血液系统肿瘤 (AML)。 |
治疗对策与“不可成药”靶点的突破
RAS/MAPK 通路的复杂性使得单药抑制极易诱发耐药。现代治疗强调“垂直阻断”与“共价拦截”：
- BRAF + MEK 联合方案： 针对 BRAF V600E 突变。单用 BRAF 抑制剂会诱发 矛盾激活，而联合 MEK 抑制剂（如达拉非尼 + 曲美替尼）能显著延长生存并降低皮肤毒性。
- KRAS G12C 突破： 曾被认为“不可成药”。索托拉西布 (Sotorasib) 等共价抑制剂利用 G12C 突变的半胱氨酸位点，将 KRAS 锁定在非活性的 GDP 状态。
- SHP2 与旁路耐药： SHP2 作为 RTK 下游的关键支架蛋白，常介导适应性耐药。降解剂（如 DA-4523）或抑制剂的加入旨在封锁 RAS 激活的“源头”。
关键关联概念
- KRAS： 通路中最常见的变异节点，目前药物研发的高地。
- SHP2： 连接 RTK 与 RAS 的关键支架，是联合治疗的热门靶点。
- 矛盾激活： 单用 RAF 抑制剂反而诱发野生型 RAF 激活的生化现象。
- ERK耗竭： 通过超强抑制导致肿瘤细胞衰老或凋亡的终极目标。
学术参考文献与权威点评
[1] McCubrey JA, et al. (2007). Roles of the Raf/MEK/ERK pathway in cell growth, leukemia and drug resistance. Leukemia.
[学术点评]：该研究详尽探讨了 MAPK 通路在造血系统肿瘤中的核心驱动地位及耐药演变。
[2] Lito P, et al. (2013). Relief of profound feedback inhibition of mitogenic signaling by RAF inhibitors as a mechanism for drug resistance. Science.
[学术点评]：揭示了反馈回路在耐药中的分子本质，为“垂直阻断”策略提供了理论基石。
[3] Canon J, et al. (2019). The clinical potential of the KRAS(G12C) inhibitor AMG 510. Nature.
[学术点评]：划时代的研究。证明了通过共价修饰手段终结“不可成药”历史的可能性。