NF-κB 通路
NF-κB 通路（Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells pathway）是一类进化上高度保守的转录调节信号网络。该通路负责调控超过 500 个与炎症反应、免疫调节、细胞增殖及抗凋亡相关的基因表达。NF-κB 被公认为应激反应的“总开关”，其在肿瘤微环境中的持续激活是导致癌症进展、化学耐药及细胞因子风暴（CRS）的核心驱动力。
两种主要的激活途径
NF-κB 通路的激活具有高度的特异性，根据诱导信号和关键蛋白的不同，分为两条主路：
- 经典途径 (Canonical Pathway)： 由 TNF-α、IL-1 或 TLR 配体诱导。依赖于 IKKβ 的激活，导致 IκBα 磷酸化并降解，迅速释放 p65/p50 二聚体进入细胞核。主要介导急性炎症和先天免疫。
- 非经典途径 (Non-canonical Pathway)： 由 BAFFR、CD40 或 RANK 等诱导。依赖于 NIK 和 IKKα，触发 p100 加工为 p52，形成 RelB/p52 二聚体。该路径反应较慢，主要参与 B 细胞发育及淋巴器官发生。
在肿瘤学与生物治疗中的病理逻辑
1. 肿瘤生存与化学耐药
NF-κB 通过上调抗凋亡因子（如 Bcl-2、IAPs）和促进上皮-间质转化（EMT）基因，显著增强肿瘤细胞对化疗药物和放射治疗的抵抗力。
2. 介导 CRS 毒性
在 CAR-T 细胞回输后，NF-κB 是巨噬细胞释放大量 IL-6 和 IL-1 的“指令塔”。抑制 NF-κB 活性已成为预防重症 CRS 及其伴随的内皮损伤的新兴前沿策略。
| 调节环节 | 分子/生物学效应 |
|---|---|
| 促炎级联 | 诱导 IL-1, IL-6, TNF-α 及 COX-2 表达。 |
| 细胞周期 | 通过上调 Cyclin D1 促进 G1/S 期转换。 |
| 血管生成 | 诱导 VEGF 表达，支持肿瘤微血管形成。 |
临床靶向与研究展望
由于 NF-κB 在生理功能中的广泛性，其系统性抑制存在较大风险，目前的研发重点在于：
- 特异性激酶抑制： 开发针对 IKKβ 的高选择性抑制剂，旨在阻断经典促炎途径而不干扰基础免疫。
- PROTAC 技术： 利用蛋白质降解技术靶向 NIK 或 IKK，实现对特定极化方向的精准干预。
- 联合免疫治疗： 通过阻断 NF-κB 诱导的免疫抑制信号（如 PD-L1），增强效应细胞的杀伤效率。
[1] Hayden MS, Ghosh S. "Shared principles in NF-kappaB signaling." Cell. 2008. (点评：系统发育学视角的经典文献，定义了 NF-κB 家族成员及其信号逻辑的统一框架。)
[2] Karin M. "NF-kappaB as a critical link between inflammation and cancer." Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2009. (点评：详细论述了 NF-κB 如何将慢性炎症转化为促癌驱动力的分子模型。)
[3] Taniguchi K, Karin M. "NF-kappaB, inflammation, and cancer." Methods in Molecular Biology. 2018. (点评：深入探讨了在现代生物治疗背景下，针对 NF-κB 通路进行临床精准干预的技术挑战与机遇。)