JAK/STAT 通路
JAK/STAT 通路（Janus Kinase-Signal Transducer and Activator of Transcription Pathway）是调节细胞生长、分化及免疫功能最为直接的跨膜信号转导路径。该通路通过膜受体偶联的 JAK 激酶 磷酸化胞质中的 STAT 转录因子，使其直接易位至核内驱动靶基因表达。由于省去了复杂的多级级联放大，该通路具有极高的信号传递效率，是细胞因子（如干扰素、白介素）发挥生物学效应的黄金轴线。
分子传导机制：磷酸化“接力”
[Image showing phosphorylation and dimerization of STAT proteins]
JAK/STAT 通路的激活遵循严谨的生化步骤，确保了信号传递的特异性与时效性：
- 受体二聚化与 JAK 激活： 细胞因子结合受体诱导其构象改变并发生二聚化。结合在受体胞内段的 JAK 激酶相互靠近，通过交叉磷酸化（Auto-phosphorylation）被激活。
- STAT 招募与修饰： 活化的 JAK 磷酸化受体胞内段的酪氨酸残基，为含有 SH2 结构域 的 STAT 蛋白提供对接位点。随后 JAK 将 STAT 蛋白磷酸化。
- 二聚化与易位： 磷酸化的 STAT 脱离受体，通过 SH2 结构域相互结合形成稳定的二聚体。该二聚体通过入核转运蛋白（Importins）迅速进入细胞核。
- 转录起始： STAT 二聚体结合 DNA 启动子区域的特异性序列（如 GAS 或 ISRE），开启靶基因转录。
关键信号轴与免疫功能的精准调控
[Image comparing STAT1, STAT3, and STAT6 pathways in immune cells]
不同的细胞因子通过特定的 JAK/STAT 组合执行差异化的生物学指令：
| 信号轴 | 主要细胞因子 | 核心生物学功能 |
|---|---|---|
| IFN-gamma -> STAT1 | 干扰素-gamma | 抗病毒应答、M1 型极化、促进抗原提呈。 |
| IL-6 -> STAT3 | IL-6, IL-10, IL-11 | 急性期反应、介导 CRS、支持肿瘤生存。 |
| IL-4 -> STAT6 | IL-4, IL-13 | Th2 分化、M2 型极化、IgE 类别转换。 |
| IL-2 -> STAT5 | IL-2, IL-15 | T 细胞扩增、NK 细胞发育、Treg 稳定性。 |
首席科学家视点：JAK/STAT 与细胞治疗
在现代细胞治疗与免疫干预中，JAK/STAT 通路是调控疗效与毒性的关键靶点：
- CRS 与毒性控制： 高剂量的 IL-6 通过 STAT3 驱动了细胞因子风暴的全身炎症效应。使用 托珠单抗（阻断受体）或 JAK 抑制剂（如鲁索替尼）可有效遏制这一正反馈环路。
- 维持 CAR-T 细胞干性： 研究发现，调控 STAT5/STAT3 的平衡对于防止 CAR-T 细胞过早竭耗至关重要。维持 STAT5 活性有助于保持 T 细胞的长效记忆表型。
- 重塑肿瘤微环境： 肿瘤组织中持续活化的 STAT3 是诱导 TAM 向 M2 型极化的罪魁祸首。通过靶向抑制 STAT3，可以打破肿瘤的免疫抑制屏障，增强过继性细胞疗法的浸润与杀伤。
学术参考文献与权威点评
[1] Darnell JE, et al. (1994). Jak-STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular signaling proteins. Science.
[学术点评]：该文献奠定了 JAK-STAT 信号模式的发现基础，定义了这一“膜到核”直接交互的简洁性逻辑。
[2] O'Shea JJ, et al. (2013). JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. NEJM.
[学术点评]：详述了该通路功能异常与自身免疫病及肿瘤发生的关系，为 JAK 抑制剂进入临床提供了扎实的病理学依据。
[3] Villarino AV, et al. (2017). Mechanisms of Jak/STAT signaling in immunity and disease. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：深度总结了不同 JAK/STAT 组合在各类免疫亚群中的选择性作用，对精准设计免疫调节方案具有极高指导价值。