IPSC
iPSC（Induced Pluripotent Stem Cells，诱导多能干细胞）是通过将特定的转录因子（山中因子）导入成熟体细胞（如皮肤成纤维细胞或血细胞），使其重编程回到类似胚胎干细胞的多能性状态的一类干细胞。这项技术由日本科学家山中伸弥于2006年首创，并因此获得2012年诺贝尔生理学或医学奖。在生物医药领域，iPSC 解决了ESC（胚胎干细胞）面临的伦理争议，并因其无限扩增能力和单一克隆来源，被视为生产标准化、通用型（Off-the-shelf）MSC及免疫细胞（如 CAR-NK）的理想“种子库”。
重编程机制与工业化制备
iPSC 技术的本质是通过外源性转录因子重塑细胞的表观遗传修饰，使其沉默体细胞特异性基因，激活多能性网络：
- 重编程方法进化： 早期使用逆转录病毒载体（存在基因插入突变风险），目前工业界多采用非整合型载体（如仙台病毒、外显体质粒或 mRNA），以确保终产品的基因组安全性。
- iPSC-MSC 的优势： 相比于从骨髓或脐带分离的成体 MSC，iPSC 衍生的 MSC (iMSC) 具有更年轻的表型（端粒更长）、更强的增殖能力，且能彻底解决传统 MSC 产品的“供者异质性”问题，实现真正的批次一致性（Lot-to-lot consistency）。
- 通用型底盘： 结合 CRISPR/Cas9 基因编辑技术（如敲除 B2M/HLA-I），iPSC 可被改造成“隐形”细胞，用于开发异体通用的 CAR-T 或 CAR-NK 疗法。
干细胞类型多维对比
| 特性 | 胚胎干细胞 (ESC) | 诱导多能干细胞 (iPSC) | 成体间充质干细胞 (MSC) |
|---|---|---|---|
| 获取来源 | 囊胚内细胞团 | 体细胞重编程 | 骨髓、脂肪、脐带 |
| 伦理争议 | 高 (破坏胚胎) | 无 | 低 |
| 扩增能力 | 无限 | 无限 | 有限 (易衰老) |
| 安全性风险 | 致瘤性 (畸胎瘤) | 致瘤性 (需严格去除残留) | 极高 (已被证实安全) |
临床转化的核心挑战：致瘤性
虽然 iPSC 前景广阔，但将任何“多能性”细胞直接注入人体均会导致畸胎瘤的形成。因此，CMC（化学制造控制）阶段的关键在于：
- 完全分化： 必须诱导 iPSC 100% 分化为目标细胞（如 MSC 或 NK）。
- 残留清除： 使用针对 iPSC 特异性表面抗原（如 TRA-1-60）的抗体或小分子药物（如 Quercetin）特异性清除未分化的多能干细胞。
- 基因组稳定性： 重编程过程可能引入基因突变，需进行高深度的全基因组测序监控。
参考文献与学术点评
[1] Takahashi K, Yamanaka S. (2006). Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell.
[学术点评]：诺贝尔奖获奖论文，首次确定了 Oct3/4, Sox2, c-Myc, Klf4 这四个“山中因子”能将终末分化细胞逆转为多能干细胞。
[2] Shi Y, et al. (2017). Induced pluripotent stem cell technology: a decade of progress. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：全面总结了 iPSC 十年来的技术进化，特别是其在药物筛选和临床级细胞生产中的标准化进程。
[3] Csobonyeiova M, et al. (2017). iPSC-derived mesenchymal stem cells: A promising therapy for regenerative medicine? International Journal of Molecular Sciences.
[学术点评]：重点探讨了 iPSC-MSC 相比传统骨髓 MSC 的优势，特别指出其在解决供体年龄相关功能衰退方面的潜力。