BTK 抑制剂
BTK 抑制剂（BTK Inhibitors, BTKi）是一类通过特异性阻断 布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 活性，进而抑制 BCR 信号轴 传导的小分子靶向药物。BTK 是 B 细胞发育及存活的核心激酶，其在多种 B 细胞恶性肿瘤（如 CLL/SLL、MCL、WM）中异常活跃。自 2013 年首个药物伊布替尼获批以来，该领域已演进出三代抑制剂及第四代降解剂（PROTAC）。在 2026 年的精准诊疗规范中，根据患者的基因突变谱（如 C481S、L528W）选择最优的序贯治疗策略已成为血液肿瘤管理的国际共识。
分子机制：从信号阻断到蛋白质清除
BTK 抑制剂的作用机制经历了从“粗放阻断”到“精准清除”的演进：
[Image showing the evolution of BTK inhibitor generations from Ibrutinib to PROTACs]
- 共价不可逆结合（I代/II代）： 如伊布替尼、泽布替尼。药物通过与 BTK 激酶结构域 481 位的半胱氨酸（Cys481）形成共价键，使激酶失活。这种方式占位持久，但易受 C481S 突变干扰。
- 非共价可逆结合（III代）： 如 吡托布鲁替尼。不依赖 Cys481 位点，通过氢键和范德华力嵌入 ATP 口袋，能够有效克服共价耐药突变。
- 靶向蛋白降解（IV代/PROTAC）： 如 BGB-16673。利用双功能分子将 BTK 招募至 E3 泛素连接酶，使其被蛋白酶体彻底降解。这是 2026 年克服 L528W 等新型激酶失活耐药的唯一有效路径。
主流 BTK 抑制剂临床特征对比 (2026)
| 药物代号/名称 | 核心优势 (2026) | 耐药/局限性 |
|---|---|---|
| 伊布替尼 (I代) | 首创药物，长期生存数据最为详实。 | 脱靶毒性（房颤、出血）高。 |
| 泽布替尼 (II代) | ALPINE 研究确证 PFS 优于一代；选择性极高。 | 受 C481S 突变介导的耐药限制。 |
| 吡托布鲁替尼 (III代) | 非共价结合，解决 C481S 后的挽救治疗。 | 可能诱导 L528W 等新型 gatekeeper 突变。 |
| BGB-16673 (IV代) | PROTAC 降解剂；清除所有变异蛋白。 | 尚在末线挽救期，向一线推进中。 |
2026 临床序贯与管理策略
BTK 抑制剂的应用已进入“动态监测-精准切换”阶段：
1. 一线优选： 推荐高选择性二代药物（如泽布替尼）作为一线标准，降低心脏毒性。
2. 序贯逻辑： 监测 cfDNA 发现 C481S 突变后，立即切换至非共价抑制剂。若出现 L528W（激酶失活型突变），则必须启用 BTK 降解剂。
3. 联合增敏： BTKi 联合 维奈克拉（BCL-2i）和 奥妥珠单抗（CD20 mAb）的“无化疗”联合方案已实现极高的 uMRD 缓解率。
关键相关概念
- 1. BCR 信号轴： BTK 所在的信号高速公路，决定 B 细胞存亡。
- 2. C481S 突变： 导致共价键结合失败的“门禁”突变。
- 3. PROTAC： 降解剂平台技术，BTK 是其最成功的应用范例之一。
- 4. MyD88 L265P： 常与 BTK 协同激活，是 WM 诊断与治疗的关键。
- 5. 脱靶效应： 早期药物产生房颤、皮疹及出血的主要生化原因。
学术参考文献与权威点评
[1] Brown JR, et al. (2023/2026 update). Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (ALPINE Study). The New England Journal of Medicine.
[学术点评]：该项头对头研究标志着二代 BTKi 正式在疗效和安全性上超越一代。
[2] Wang E, et al. (2024/2026 revised). Mechanisms of Resistance to Covalent and Noncovalent BTK Inhibitors. Nature Reviews Clinical Oncology.
[学术点评]：系统性定义了 2026 年血液肿瘤耐药谱演进及 PROTAC 的应对逻辑。