Activin A
Activin A（激活素 A）是由两条 INHBA 基因编码的 βA 亚基通过二硫键连接形成的同源二聚体糖蛋白。作为转化生长因子-β（TGF-β）超家族的重要成员，Activin A 最初因刺激垂体分泌促卵泡激素（FSH）而被发现。在生理状态下，它是调节细胞增殖、分化、免疫反应及伤口修复的关键因子。在病理状态下，Activin A 与 ALK2 受体突变体（如 R206H）的异常结合，是导致 进行性骨化性纤维发育不良（FOP） 患者发生爆发性异位骨化的核心驱动力。
分子机制：信号开关的角色反转
Activin A 的生物学功能高度依赖于受体复合物的组成，其在不同遗传背景下的作用完全不同：
- 正常状态（野生型）： Activin A 结合 II 型受体（ACVR2A/B）并招募 I 型受体 ALK4/7，激活 Smad2/3 信号。此时，Activin A 结合野生型 ALK2 受体形成非功能性的哑复合物，实际上起到了信号中和或抑制的作用。
- FOP 状态（R206H 突变）： 在携带 ALK2 突变的细胞中，由于受体构象改变，Activin A 结合受体后不再表现为抑制，而是触发了强烈的 Smad1/5/8 磷酸化。这一“功能获得”现象直接诱导了间质祖细胞向成骨方向分化。
- 炎症放大器： 在组织受损后的急性发作期，局部巨噬细胞大量分泌 Activin A。这解释了为何 FOP 患者在创伤后会出现爆发性的 异位骨化。
- 内源性拮抗： 卵泡抑素（Follistatin）是 Activin A 的天然循环拮抗剂，通过高亲和力包裹 Activin A 的二聚体界面来阻断其与受体的结合。
临床景观：从生殖调节到骨骼灾难
| 临床维度 | 病理角色 | 医学临床意义 |
|---|---|---|
| 遗传性 FOP | 诱导突变受体开启成骨程序。 | 是 R206H 携带者发病的核心触发因子，靶向中和 Activin A 已成为 FOP 药物研发的主攻方向。 |
| 恶病质 (Cachexia) | 通过 ActRIIB 受体诱导肌肉降解。 | 在癌症晚期，高水平 Activin A 导致全身骨骼肌萎缩，是降低生存质量的重要全身因素。 |
| 伤口修复与纤维化 | 促进成纤维细胞活化。 | 在慢性炎症中，Activin A 过表达会导致器官纤维化（如肺纤维化、肝硬化）。 |
治疗策略：针对配体的拦截与抑制
- 中和单克隆抗体： Garetosmab 是一种直接针对 Activin A 的全人源单克隆抗体。在 FOP 的二期临床试验中显示，该药能显著减少 90% 以上的新发异位骨化病灶，目前正处于快速审批中。
- 配体陷阱 (Ligand Traps)： 利用可溶性受体胞外域（如 ActRIIB-Fc）吸附循环中的 Activin A，从而减少其与膜受体的接触，主要用于治疗贫血和肌肉萎缩。
- 下游阻断协同： 2025 年的研究趋势是使用 Activin A 抗体联合 帕罗伐汀，通过“上游截流配体+下游抑制 Smad 降解”实现对异位骨化的全面管控。
- 天然阻断剂增强： 研发工程化改进的卵泡抑素变体，以提高其在血浆中的半衰期和对 Activin A 的选择性。
关键关联概念
- ALK2 (ACVR1)： Activin A 在 FOP 中错误作用的靶标受体。
- R206H： 赋予 ALK2 受体对 Activin A 产生异常成骨响应的特定突变。
- BMP信号通路： Activin A 在病理状态下窃取的下游信号路径。
- 帕罗伐汀： 针对 Activin A 激活信号后产生的病理性成骨的干预药物。
学术参考文献与权威点评
[1] Hatsell SJ, et al. (2015). ACVR1 R206H receptor mutation causes FOP by imparting responsiveness to Activin A. Science Translational Medicine.
[权威点评]：该项突破性工作揭示了配体角色反转的机制，彻底改变了 FOP 的病理学基础。
[2] Ling N, et al. (1986). Pituitary FSH-releasing activity of homologous forms of Activin. Nature.
[权威点评]：Activin A 的首次克隆与功能鉴定，确立了其作为 TGF-β 家族关键因子的地位。
[3] Di Girolamo D, et al. (2025 更新). Targeting Activin A in skeletal homeostasis and heterotopic ossification. Endocrine Reviews.
[权威点评]：最新的转化医学综述，系统评估了 Garetosmab 等新型抗体在罕见骨病中的临床价值。