超进展
超进展 (Hyperprogressive Disease, HPD) 是一种与免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗相关的反常临床现象，表现为治疗后肿瘤生长速率 (TGR) 较治疗前显著增加（通常增加 ≥50% 或 ≥2倍），导致患者生存期急剧缩短。HPD 的发生与特定的基因组改变密切相关。目前临床共识已将 MDM2/MDM4扩增 确立为 HPD 的独立预测因子。对于 EGFR突变，虽然其主要表现为严重的原发性耐药（无效），但约 20% 的患者仍可观察到 HPD 现象，因此二者均被列入免疫单药治疗的“黑名单”。在启动免疫治疗前进行 NGS基因检测 是规避这一灾难性事件的关键。
基因警示：免疫治疗“黑名单” (ICI Blacklist)
以下基因变异通常提示免疫单药治疗无效或有害，临床应尽量避免使用或需联合其他疗法。
| 风险基因 | 风险等级 | 核心机制 | 临床建议 |
|---|---|---|---|
| MDM2 / MDM4 (扩增) |
极高 (HPD) | IFN-γ 诱导 MDM2 过表达，彻底降解 p53，导致肿瘤爆发。 | 绝对禁忌 转为化疗/靶向 |
| EGFR (驱动突变) |
高 (耐药+HPD) | 免疫微环境呈“荒漠型”；Fc受体介导促癌信号。 | 首选 TKI 耐药后选化疗 |
| STK11 / KEAP1 (共突变) |
中 (原发耐药) | 缺乏 CD8+ T 细胞浸润（冷肿瘤），免疫反应率极低。 | 避免单药 考虑联合方案 |
⚖️ 专家辨析：EGFR 突变属于哪一级风险？
结论：属于“高危规避”范畴，但机制与 MDM2 不同。
- 耐药是主旋律： 大多数 EGFR 突变患者对 PD-1/PD-L1 单药表现为原发性耐药（有效率 < 5%）。这是因为 EGFR 通路激活会导致 PD-L1 表达上调（虽然高表达，但是是假象），同时抑制 T 细胞募集，形成“免疫荒漠”。
- HPD 是潜在风险： Kato 等人的研究指出，约 20% 的 EGFR 突变患者在免疫治疗后出现 HPD。虽然比例低于 MDM2 扩增（>50%），但考虑到 EGFR 患者本身可选的有效靶向药物众多，冒险使用免疫单药的获益-风险比极低。
- 临床决策： 无论是否发生 HPD，EGFR 突变患者在一线、二线治疗中均应优先使用 EGFR-TKI。TKI 耐药后，标准推荐是含铂双药化疗+抗血管生成，而非免疫单药。
HPD vs PsPD：生死鉴别
| 特征 | 超进展 (HPD) | 假性进展 (PsPD) |
|---|---|---|
| 临床状态 | 迅速恶化，疼痛加剧 | 良好/稳定，无明显痛苦 |
| 发生时间 | 极早 (< 8周) | 任意时间 (常见 12周内) |
| 液体活检 (ctDNA) | 显著飙升 | 显著下降或转阴 |
| 决策 | 立即停药，转化疗 | 继续用药，4周复查 |
学术参考文献与权威点评
[1] Champiat S, et al. (2017). Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated With Anti-PD-1/PD-L1. Clinical Cancer Research. 2017;23(8):1920-1928.
[核心定义]：首次系统性定义了 HPD，提出了基于 TGR (肿瘤生长速率) 的评估标准，并指出高龄是独立风险因素。
[2] Kato S, et al. (2017). Hyperprogressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clinical Cancer Research. 2017;23(15):4242-4250.
[基因发现]：开创性研究，首次揭示 MDM2/4 扩增与 EGFR 突变是 HPD 的特异性基因组驱动因素，HPD发生率在 MDM2 扩增组高达 50% 以上。
[3] Singavi AK, et al. (2017). Predictive biomarkers for hyperprogression (HP) in response to immune checkpoint inhibitors (ICI). Annals of Oncology. 2017;28(suppl_5):v403-v427.
[泛癌种验证]：在更大规模的泛癌种队列中验证了 MDM2 扩增与 HPD 的强相关性，进一步巩固了其作为“免疫黑名单”基因的地位。
[4] Ferrara R, et al. (2018). Hyperprogressive Disease in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Treated With PD-1/PD-L1 Inhibitors or With Single-Agent Chemotherapy. JAMA Oncology. 2018;4(11):1543-1552.
[肺癌数据]：大型回顾性研究，证实在 NSCLC 中，HPD 仅发生于免疫治疗组（约 13.8%），化疗组无此现象。虽然 EGFR 突变患者预后极差，但其 HPD 发生率在该研究中低于 MDM2 扩增者。