特泊替尼
特泊替尼（Tepotinib，商品名：拓益安 / Tepmetko）是由德国默克（Merck KGaA）研发的一种高度选择性、强效且可逆的 Ib 型 MET-TKI。它是全球首个获批用于治疗携带 METex14跳跃突变 的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的口服靶向药物。特泊替尼的设计极具针对性，能够精准嵌入 MET 激酶结构域的 ATP 结合口袋，通过阻断 HGF 诱导的受体磷酸化，切断下游致癌信号。其在 VISION研究 中展现出的“液体活检与组织活检双一致性”获益，使其成为精准肿瘤学中极具代表性的药物。
分子药理：高度选择性的 Ib 型抑制逻辑
特泊替尼的卓越临床表现源于其在分子层面的高亲和力。与广谱抑制剂不同，它对 MET 的选择性比对其他激酶高出 1000 倍以上：
- ATP 口袋精准契合： 特泊替尼通过与激酶铰链区的关键残基形成氢键，竞争性地占据 ATP 结合位点，从而阻断磷酸化级联。
- Ib 型结合模式： 特泊替尼特异性地识别 MET 的 DFG-in 活化构象。这种 Ib 型机制使其能够有效覆盖 METex14跳跃突变 产生的持续活跃受体。
- 下游通路阻断： 实验证明特泊替尼能完全抑制 RAS/MAPK、PI3K/AKT 和 STAT3 信号，从多条路径协同诱导肿瘤细胞凋亡。
临床景观：VISION 研究的范式突破
特泊替尼的注册临床试验 VISION 是目前 MET 领域样本量最大的前瞻性研究之一，其核心贡献在于验证了多元化检测的临床获益：
| 评价维度 | 组织活检组 (Tissue) | 液体活检组 (Liquid) |
|---|---|---|
| 客观缓解率 (ORR) | 48.4 % 至 50 % | 44.8 % 至 48 % |
| 缓解持续时间 (DoR) | 中位 12.4 个月 | 中位 11.1 个月 |
| 临床应用价值 | 证明了 ctDNA检测 在无法获取组织时的可靠性，实现了患者的高效精准入组。 | |
颅内控制与特定人群管理
- 中枢神经系统 (CNS) 活性： 特泊替尼具有良好的血脑屏障穿透性。在 VISION 研究的 CNS 亚组分析中，特泊替尼展现了强效的 颅内客观缓解率 (iORR)，为合并 脑转移 的 MET 患者提供了有效治疗手段。
- 高龄患者的耐受性： METex14 患者的中位年龄通常在 70 岁以上。特泊替尼凭借其每日一次的简便给药和可控的毒性特征，在老龄群体中显示了良好的长期用药 生活质量。
- 典型副作用：外周水肿。 这是 MET-TKI 常见的 类效应（Class effect）。特泊替尼导致的水肿发生率约 60% 左右，多为 1-2 级，临床上通常通过利尿剂或适当调整剂量进行管理。
关键关联概念
- METex14跳跃突变： 特泊替尼临床应用的决定性分子特征。
- 赛沃替尼： 国内首个获批、主要竞争的同类 MET 抑制剂。
- 外周水肿： 特泊替尼临床监测中最具特征性的不良反应。
- 液体活检： 在 VISION 试验中被提升至与组织活检同等地位的检测技术。
学术参考文献与权威点评
[1] Paik PK, et al. (2020). Tepotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. NEJM.
[学术点评]：基石文献。该研究不仅确立了特泊替尼的疗效，更首次在三期研究中大规模证明了血浆检测与组织检测在指导靶向治疗中的一致价值。
[2] Xi C, et al. (2022). Efficacy and safety of Tepotinib in advanced NSCLC: a systematic review. The Lancet Oncology.
[学术点评]：临床评价。指出特泊替尼通过其独特的药代动力学优势，在高龄及合并复杂基础病的患者中具备更好的剂量灵活性。
[3] Felip E, et al. (2023). Intracranial activity of Tepotinib in Patients with METex14 Skipping NSCLC. Journal of Thoracic Oncology.
[学术点评]：机制深度。详尽揭示了特泊替尼在 CNS 转移灶中的分布特征及维持稳定脑部缓解的分子基础。