普拉曲沙
普拉曲沙（Pralatrexate，研发代号：PDX，商品名：Folotyn）是一种高亲和力的 还原叶酸载体（RFC-1）靶向性抗叶酸代谢药物。作为 二氢叶酸还原酶（DHFR）的竞争性抑制剂，普拉曲沙能够阻断脱氧尿苷酸转化为脱氧胸苷酸，从而抑制肿瘤细胞的 DNA 合成。其核心设计优势在于利用肿瘤细胞表面高表达的 RFC-1 进行主动摄取，并能在胞内发生高效的聚谷氨酸化，导致药物在肿瘤组织中的滞留时间显著延长。临床上，普拉曲沙是 复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（R/R PTCL）的标准二线治疗方案之一。
分子机制：多重机制锁死叶酸循环
普拉曲沙在化学结构上对甲氨蝶呤进行了优化，主要提升了药物的进入速度与在胞内的锁定能力。
- 利用 RFC-1 主动攻击：
普拉曲沙对还原叶酸载体 1 (RFC-1) 的亲和力比甲氨蝶呤更高。由于淋巴瘤细胞通常高度表达 RFC-1，普拉曲沙能“精准”地被大量泵入肿瘤细胞内部。 - 胞内聚谷氨酸化锁定：
进入胞内后，普拉曲沙在 FPGS 酶的作用下转化为聚谷氨酸盐。这种转化增加了药物的极性，使其难以泵出细胞，从而在较长时间内维持高浓度的激酶抑制压力。 - 切断 DNA 合成：
强力抑制二氢叶酸还原酶 (DHFR)，导致还原型叶酸耗竭，直接阻断胸苷酸和嘌呤核苷酸的生物合成，使处于 S 期的肿瘤细胞发生“叶酸缺乏性死亡”。
临床图谱：PTCL 的二线治疗选择
| 适应症 | 用法用量 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 复发/难治性 PTCL | 30 mg/m²，静注，每周1次，连用6周，休息1周。 | 基于 PROPEL 研究获批。是此类难治性淋巴瘤的首选单药疗法之一。 |
| 联合化疗方案 | 常与西达本胺或吉西他滨联合研究。 | 旨在克服单药耐药。2026 年最新共识建议关注联合用药的黏膜毒性叠加。 |
治疗策略：强制性维生素补充
普拉曲沙的严重毒性（尤其是黏膜炎和骨髓抑制）与患者体内的叶酸水平高度相关。2026 年临床用药管理规定：
- 维生素 B12 补充： 首次给药前 10 周内，需肌肉注射 1mg 维生素 B12，随后每 8-10 周重复一次。
- 叶酸补充： 首次给药前 10 天开始，每日口服叶酸 1mg，直至整个疗程结束。
- 毒性监测： 若出现 2 级以上口腔黏膜炎，必须延迟给药或按比例减量，直至恢复至 1 级。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] O'Connor OA, et al. (2011). Pralatrexate in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: results from the pivotal PROPEL study. Journal of Clinical Oncology. 2011;29(9):1182-1189.
[点评]：奠基性研究。证明了普拉曲沙在高度异质性且难治的 PTCL 患者中具有客观缓解率。
[2] Sirotnak FM, et al. (2006). Pralatrexate (PDX), a 10-propargyl derivative of methotrexate with enhanced RFC-1 transport. Cancer Chemotherapy and Pharmacology.
[点评]：揭示了普拉曲沙相比甲氨蝶呤在分子转运机制上的代际进化优势。