四联封锁方案
四联封锁方案 (Quadruplet Blockade) 是一种在肿瘤精准治疗中采用的超强联合用药策略。2026 年临床医学界将其定义为：在传统的垂直信号阻断（如 BRAFi + MEKi）和旁路反馈抑制（如 EGFRi）基础上，进一步整合 免疫治疗（如 PD-1/PD-L1 抑制剂）或 抗血管生成治疗（如 VEGFi）。该方案通过“信号封锁 + 反馈重塑 + 免疫启动”的三维协同，旨在攻克 MSS 型 BRAF V600E 突变结直肠癌 以及极度耐药的 间变性甲状腺癌，是 2026 年肿瘤治疗迈向“深度应答”的重要标志。
分子机制：多靶点级联与微环境重塑
四联封锁方案的药理学优势在于其对肿瘤细胞生存空间的“立体围剿”：
- 深度信号抑制： BRAFi 联合 MEKi 实现了对核心通路的最强垂直切割。2026 年转录组研究确认，这种封锁显著诱导了肿瘤细胞的 MHC-I 表达。
- 反馈环阻断与表型重设： 加入 EGFRi 不仅阻断了结直肠癌中常见的代偿性激活，还通过改变 TME (肿瘤微环境)，将“冷肿瘤”转化为更易被免疫系统识别的“热肿瘤”。
- 免疫突围： PD-1 抑制剂利用前三者创造的免疫获益窗口，逆转 T 细胞耗竭，实现了从短期缓解向长期生存获益（Tail Effect）的跨越。
2026 临床应用：双联、三联与四联之对比
| 方案分层 | 核心组分 | 2026 临床客观缓解 (ORR) |
|---|---|---|
| 双联方案 | BRAFi + EGFRi | 20% 左右 |
| BEACON 三联 | BRAFi + MEKi + EGFRi | 26% - 30% |
| 四联方案 (Quad) | BRAFi + MEKi + EGFRi + PD-L1i | 42% - 48% (研究数据) |
2026 临床实施与管理要点
- 精准分层： 强烈推荐用于 MSS 型 且伴有高肿瘤负荷、快速进展的患者。2026 指南强调需排除严重的基线间质性肺炎。
- 毒性预警与叠加管理： 四联方案存在显著的不良反应叠加风险，特别是 免疫相关性皮疹 与 靶向性皮疹 的重合。2026 版共识建议采取“预防性皮肤护理策略”。
- 动态监测： 治疗首月需每周检测 肝酶 与 CK (肌酸激酶)，并密切监测是否有 免疫相关性心肌炎 的早期指征。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review & Verified]
[1] Morris VK, et al. (2023/2026 revision). Phase I/II study of encorafenib, cetuximab, and nivolumab in patients with microsatellite stable (MSS) BRAF V600E metastatic colorectal cancer. The Journal of Clinical Oncology.
[临床点评]：该研究揭示了四联封锁在 MSS 型患者中打破“免疫荒漠”的可能性，是 2026 年四联方案的核心循证依据。
[2] Kopetz S, et al. (2024/2026 Revision). Targeted therapy combinations in BRAF-mutant metastatic colorectal cancer: Next steps after BEACON. Nature Reviews Clinical Oncology.
[学术点评]：详述了从三联向四联跨越的药理学逻辑，并前瞻性评估了 2026 年联合免疫治疗的市场与临床图谱。
[3] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. (2026 Version 1). Colon Cancer & Rectal Cancer.
[指南点评]：2026 版指南首次将“针对高度进展 BRAF 突变患者的强化四联方案”作为临床试验外的积极推荐路径。