由于疟疾仍然对全世界数十亿人构成持续且往往致命的威胁，因此迫切需要新的疗法来对抗这种感染。由于寄生虫生命周期的多个阶段，这变得更加困难。
《科学进展》中的一份新报告报道了他非诺喹，这是一种可以满足大规模根除运动标准的前药。
疟疾情况
全世界有近 2.5 亿例疟疾感染是由疟疾寄生虫疟原虫引起的，到 2021 年，将有超过 60 万人因此死亡。据非洲领导人称，最严重的与疟疾相关的公共卫生紧急情况可能会在 20 年内发生。
虽然恶性疟原虫是最致命的寄生虫，但间日疟原虫引起的病例最多，因为它拥有最大的栖息地。因此，全球约有 33 亿人面临间日疟原虫感染的风险。他们生活在美洲大陆、印度、东南亚和西太平洋地区。
随着栖息地的扩大，未来几十年的情况只会变得更糟。间日疟原虫经历一个休眠期，寄生虫在肝细胞内休眠。在这个阶段，它对标准的疟疾疗法是免疫的。
催眠子不仅具有复发的风险，而且是这些个体即使在接受疟疾治疗后传播链继续延续的关键。显然需要适合大规模给药和根除运动的新药物。
只有两种 8-氨基喹啉 (8-AQ) 药物：伯氨喹和他非诺喹 (TQ) 已被批准用于根治疟疾。该术语是指从所有肝细胞中去除间日疟原虫休眠子。
他非诺喹的问题
他非诺喹是一种单剂量口服药物，与伯氨喹所需的 14 天疗程形成鲜明对比。然而，它不适合葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 缺乏症（一种常见的酶缺陷）或 G6PD 状态未知的人。
这种缺陷影响了全世界约 4 亿人（在某些地区近 17%），为预防严重疟疾提供了一定的保护，但也使他非诺喹的治疗变得复杂。
在受影响的个体中，该药物可诱导红细胞发生有毒氧化，导致严重的溶血性贫血、肾功能衰竭，严重缺乏时甚至可能导致死亡。具有讽刺意味的是，引起这些作用的氧化代谢物也使他非诺喹能够杀死疟疾寄生虫。
鉴于 G6PD 检测的获取机会不均，特别是在疟疾流行率较高的资源匮乏地区，他非诺喹不适合许多需要它的人。此外，那些缺乏这种缺陷的人会成为寄生虫的储存库，阻碍大规模根除的努力。
为了应对这些挑战，人们对前药进行了研究，以潜在地扩大治疗范围，甚至是轻微扩大。先前的研究表明，这些修饰可能使他非诺喹可以安全地用于 G6PD 缺乏症患者。
“虽然批准的 300 毫克 TQ 剂量在 G6PD 缺乏人群中具有剂量限制，但 100 毫克剂量不会产生血液毒性。”然而，300 毫克 TQ 剂量可能不足以产生根治性治愈。
一个潜在的解决方案
研究人员开发了一种聚合物前药，以提高皮下注射（SC）他非诺喹（TQ）的治疗指数。这种修改导致血液峰值浓度降低，降低溶血性贫血风险。
该前药还经过精心设计，可优化通过肝细胞的运输，旨在通过单剂量实现根治，同时最大限度地减少肝脏中血液毒性代谢物的产生。
该前药旨在在血液中保持稳定，但会被体内的组织蛋白酶分解。鉴于缺乏非 8-氨基喹啉（非 8-AQ）根治方案以及 SC 给药在大规模根除工作中的实用性，这一进展可能代表着重大进步。
在比较研究中，这种前药被证明比口服 TQ 更能有效对抗伯氏疟原虫子孢子，并且在 G6PD 缺乏的人源化小鼠模型中表现出溶血减少。
开发根治药物的一个主要障碍是缺乏能够准确模拟抗催眠药物对间日疟原虫作用的动物模型。目前，唯一可用的灵长类动物模型使用食蟹猴疟原虫休眠子，人类和灵长类动物对 TQ 的反应存在显着的代谢和药理学差异。
因此，该研究利用原代非人灵长类肝细胞和食蟹猴休眠子来评估前药。此外，该研究还评估了销售成本 (COGS) 和可制造性，以确定大规模生产前药的可行性。
研究表明了什么？
通过修改前药中的血液稳定性连接体，研究人员将前药在 SC 给药时的稳定性提高了四倍。
修饰优化的 pSVCTQ 前药很容易在肝细胞内裂解。
令人惊讶的是，它以肝脏为目标，肝细胞暴露量显着高于口服 TQ。同时，它表现出选择性，血浆中的最大浓度显着降低。
与口服 TQ 相比，肝脏中两种重要的 TQ 代谢物也选择性地增加（与血液相比）。因此，肝细胞对前药的暴露与口服给药后的相当。
观察到剂量依赖性活性，10 mg/kg 即可完全消除寄生虫，优于口服 TQ。因此，潜在的机制被证明是较高的肝脏暴露。
相应地，使用行业标准（G6PD 缺陷的人源化小鼠模型）进行评估，pSVCTQ 的血液毒性也降低了两倍以上。该前药与细胞表面的膜受体结合，通过内吞作用进入细胞，同时 ASGPR 受体的水平随时间变化。
通过前药重新设计，COGS 可降低至 36%，从而使该产品对资源匮乏的环境更具吸引力。其可制造性可以得到改善。
结论
“这些结果表明如何针对 COGS 要求和健康公平来设计和优化聚合物，而不仅仅是根据治疗指数。”
该前药应该会改善大规模根除的前景。此外，研究结果可用于设计针对多个内脏器官的其他疗法。
“总而言之，这些结果验证了针对肝脏的 TQ 前药设计平台是一种重要的治疗方法，可满足根治性疟疾疗法的未满足的需求。”
