MDSCs细胞
髓源抑制性细胞(myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs)是一群异质性细胞,来源于骨髓祖细胞和未成熟髓细胞(immaturemyeloidcells,IMCs),是树突状细胞(dendriticcells,DCs)、巨噬细胞和(或)粒细胞的前体。
MDSCs细胞亚群
MDSCs来源于骨髓祖细胞和未成熟髓细胞(im-maturemyeloidcells,IMCs)。正常情况下,该群细胞可以分化为DCs、巨噬细胞和(或)粒细胞。但在某些病理情况下,如肿瘤、炎症、外伤及自身免疫疾病,均可以检测到MDSCs体内的扩增;尤其在荷瘤小鼠的脾脏、血液及肿瘤组织和肿瘤患者的外周血及肿瘤组织中MDSCs数量和比例均有大幅度的增加,贯穿肿瘤发生的整个过程,且与肿瘤的大小和恶性程度有一定的相关性。
MDSCs细胞扩增募集
慢性炎症促进肿瘤发生、发展的免疫机制,主要通过干扰骨髓细胞的分化发育和造血功能,一方面导致抗原提呈细胞DCs的缺失;另一方面,慢性炎症相关的因子(如PGE、SCF、M-CSF、IL-6、GM-CSF和VEGF等)通过扩增并募集大量的骨髓祖细胞和IMCs进入外周(如血液、脾脏和肿瘤组织等),被募集到外周的这群细胞被肿瘤细胞、激活的T细胞及肿瘤基质细胞分泌的因子(如IFN-γ、IL-4、IL-13和TGF-β等)进一步活化,表达高水平的精氨酸酶(ar-ginaseⅠ ,AGR 1)、iNOS、ROS等,即为MDSCs,该群细胞显著抑制抗肿瘤免疫应答,导致肿瘤发生。
MDSCs发挥免疫抑制功能不仅需要扩增和募集,还需要活化,调节MDSCs活化的因子主要来自激活的T细胞和肿瘤基质细胞,包括IFN-γ、IL-4、IL-13和TGF-β,通过活化STAT6、STAT1和NFκB等转导因子发挥作用。阻断活化T细胞产生的IFN-γ,可以解除MDSCs介导的T细胞免疫抑制。STAT1是IFN-γ信号主要转录因子,提示STAT1与肿瘤微环境中MDSCs上调表达ARG 1和iNOS相关。IL-4和IL-13通过IL-4Rα活化STAT6,上调ARG 1的活性,STAT6缺失可阻断IL-4Rα信号,从而抑制MDSCsARG 1的活性。IL-13通过IL-4Rα-STAT6信号途径诱导小鼠肉瘤来源的MDSCs产生TGF-β,降低机体的肿瘤免疫监视能力。
MDSCs的扩增、募集和活化是其发挥免疫抑制功能的必要条件。虽然目前已发现了一些炎症相关因子在该过程中起关键作用,但不同组织来源的肿瘤及其构成的微环境可以分泌不同的炎症介质,这些介质如何组成精密的网络相互协同或拮抗来调节MDSCs的扩增、募集和活化,以及趋化因子在这其中的作用及信号机制尚需要进一步地研究阐明。
NDSCs细胞和肿瘤逃逸
MDSCs参与肿瘤免疫逃逸的方式可概括为两个方面,一方面MDSCs可以表达多种促血管形成因子,如VEGF、bFGF(basicfibroblastgrowthfactor)和MMPs,这些因子能够直接促进肿瘤血管的形成。此外,最近研究发现,G-CSF能够上调MDSCs表面Bv8蛋白的表达,该蛋白能够从骨髓动员更多的MDSCs到达外周。当前新的肿瘤器官特异性转移的假说“pre-metastaticniche”认为,在肿瘤细胞到达靶器官之前,会释放出若干因子,激活骨髓来源的造血祖细胞(bonemarrow-derivedhematopoieticprogen-itors),这些细胞会先于肿瘤细胞到达靶器官,在那里营造一个适于转移瘤细胞生存及增殖的微环境迎接肿瘤细胞的到来。这些骨髓来源的造血干细胞是否是MDSCs目前尚未明确,需要进一步地研究确证。另一方面MDSCs可以通过表达高水平的ARG 1、iNOS和ROS抑制T细胞介导的特异性抗肿瘤免疫及NK和巨噬细胞介导天然抗肿瘤免疫。
MDSCs抑制T细胞功能
MDSCs表达高水平的ARG 1,ARG 1可以分解环境中存在的T细胞活化所必需的氨基酸———精氨酸,从而导致CD 4+和CD 8+ T细胞活化受阻;此外,MDSCs还能下调TCR相关ζ链,ζ链缺失导致CD 4+和CD 8+ T细胞活化信号不能传递;或者MD-SCs可以诱导T细胞阻滞在G0/G1周期。最近研究显示,MDSCs可以下调naïveT细胞淋巴结归巢必需的分子CD 62L的表达,因naïveT细胞不能有效迁移到能够接受肿瘤抗原刺激的淋巴结,导致活化的CD 4+和CD 8+ T细胞数量减少。另据报道,MDSCs还可以通过消耗环境中T细胞活化所必需的半胱氨酸,来阻断T细胞的活化。MDSCs除了通过分解或消耗环境中T细胞赖以活化的必需氨基酸、下调TCR相关ζ链及抑制归巢受体的表达等机制阻断T细胞的活化,MDSCs还能够诱导调节性T细胞(regulatoryTcells,Treg)的产生,而且该过程需要IFN-γ和IL-10的存在,但不需要NO的参与。在1D 8卵巢癌小鼠动物模型中发现,MDSCs介导的Treg的诱导,需要MDSCs表达CTLA 4。淋巴瘤小鼠模型资料显示,MDSCs诱导Treg的扩增,依赖于ARG 1的表达。但另一研究小组报道相反的观点,认为Treg细胞以高百分比存在于肿瘤生长的整个过程,与MDSCs动态扩增过程并无相关性。笔者近期的研究也证实了该论点。因此,虽然已经明确MDSCs可以抑制T细胞的功能,但该效应是抗原特异性的还是非特异性的?是通过直接阻断T细胞的活化,还是通过诱导Treg?或是由于不同组织来源的肿瘤诱导不同类型的MD-SCs?对此,还存在着很多争论。总之,随着对MD-SCs研究的深入,这些疑问会逐渐清晰。虽然B细胞及其介导的体液免疫在抗肿瘤免疫中不占主导地位,但随着研究的深入,增强抗体(enhancingantibody)和调节性B细胞(regulatoryBcells,Breg)的发现,使B细胞在肿瘤免疫逃逸中的地位日渐重要,MDSCs在增强抗体和调节性B细胞的产生中扮演什么角色目前尚未见报道。
MDSCs抑制天然抗肿瘤免疫
MDSCs除了抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫,对巨噬细胞和NK介导的天然免疫也有抑制作用。MDSCs通过分泌Th2型细胞因子IL-10下调巨噬细胞Th1型细胞因子IL-12的产生,此效应经巨噬细胞放大,进一步增加MDSCsIL-10的分泌。目前MDSCs对NK细胞功能的调控作用在认识上存在分歧。一方面认为MDSCs可以通过阻断NK细胞活化受体NKG 2D的表达,抑制NK细胞抗肿瘤作用,并阻断IFN-γ的产生。笔者研究发现,肿瘤诱导扩增的MDSCs通过膜型TGFβ 1抑制NK细胞NKG 2D的表达和IFN-γ的产生,从而抑制NK细胞的细胞毒功能;MDSCs还可以通过下调NK细胞穿孔素而不是颗粒酶B的表达,发挥抑制功能。另一方面MDSCs表达NKG 2D的配体Rae-1,能够激活NK细胞,激活的NK细胞反过来杀伤MDSCs。分析造成实验结果不一致的原因,可能是得到的MDSCs的表型不同,即可能是MDSCs的不同亚群所致。因此,进一步深入研究MDSCs免疫抑制功能相关分子及其机制是未来发展方向之一。
靶向MDSCs的肿瘤免疫治疗
MDSCs来源于骨髓造血祖细胞和不成熟髓细胞,正常情况下能够分化发育为成熟的粒细胞、DCs和巨噬细胞,因此促进MDSCs的分化成熟是靶向MDSCs肿瘤免疫治疗的一项策略。肿瘤微环境及宿主本身促进MDSCs的扩增、募集及活化是MDSCs发挥功能的前提,因此,抑制DMSCs的扩增和活化,甚至合理剔除已扩增及活化的DMSCs也是有用的策略。