基因治疗试验:恢复遗传性耳聋儿童的听力

  • 来源:Pooja Toshniwal Paharia
  • 2024-06-09 09:33:33
在最近发表在《自然医学》杂志上的一项研究中,研究人员评估了双耳腺相关病毒 1 (AAV1)-人耳畸蛋白 (hOTOF) 治疗五名常染色体隐性耳聋 9 (DFNB9) 儿童的安全性和有效性。

背景

全球有数百万人因 OTOF 基因异常而出现听力损失,这种异常会导致 DFNB9。

基因治疗是治疗遗传性耳聋的可行选择,研究表明单侧 AAV1-hOTOF 基因治疗是安全的并且与功能益处有关。

双侧听力恢复可能带来其他好处,例如改善语音感知和声源定位。然而,预先存在的抗AAV 中和抗体可以防止 AAV 载体在靶细胞和组织中诱发的感染,从而导致免疫毒性并限制重复给药。

关于研究

本研究调查了 AAV1-hOTOF 双耳基因治疗对 DFNB9 患者是否安全有效。

研究人员对 316 名志愿者的资格进行了评估,其中 5 名儿童(3 名男孩和 2 名女孩)因双等位基因 OTOF 基因突变导致双耳患有先天性听力障碍,志愿者于 2023 年 7 月 14 日至 11 月 15 日期间入组。

参与者有 OTOF 基因突变,且双耳听觉脑干反应 (ABR) 水平≥65 dB。排除标准包括 AAV1 中和抗体比例>1:2,000、既往有耳科疾病、有药物滥用史、复杂免疫缺陷或器官移植史、有神经或精神疾病史、有放疗和化疗史。

在一次性手术中,研究人员将1.50×10 12个AAV1-hOTOF 载体基因组(vg)通过耳朵圆窗注入患者双侧耳蜗。

与单侧注射相比,双侧注射使手术时间延长了两倍。他们对前三名患者进行了 26 周的评估,对其余两名患者进行了 13 周的评估。

主要结果是六周后的剂量限制性毒性,而次要终点是安全性(不良事件)和有效性(听觉功能和言语感知)。该研究调查了双耳治疗对 DFNB9 患者在嘈杂环境和声源定位中的其他优势。

毒性等级采用《不良事件通用术语标准》第五版(CTCAE V5.0)确定。测试包括听觉稳态反应 (ASSR)、ABR 和畸变产物耳声发射 (DPOAE),以评估患者的听觉功能、声源定位和言语感知。

研究人员分析了有意义的听觉整合量表(MAIS)或IT-MAIS、听觉表现分类(CAP)和有意义的言语使用量表(MUSS)分数。

他们使用言语清晰度评分 (SIR) 评估言语感知能力,使用父母听力空间和其他质量量表 (SSQ-P) 分数评估声源定位能力。

研究人员在 AAV1-hOTOF 双侧注射前三天开始静脉注射地塞米松,持续八天,以减轻炎症。他们使用计算机断层扫描 (CT) 和磁共振成像 (MRI) 研究了耳朵结构。

他们分析了桑格测序结果并解释了 OTOF 变体。他们进行了全外显子组测序以对样本进行基因分型。他们从参与者身上采集血液样本以测量抗 AAV1 中和抗体滴度。干扰素-γ (IFN-γ) 酶联免疫吸附斑点 (ELISpot) 对 AAV1 的反应表明血液中存在循环T 细胞反应。

结果

参与者没有出现剂量限制性毒性反应或严重不良事件。研究人员发现 36 起不良事件,级别为 1 或 2,最常见的是淋巴细胞计数升高(36 起中有 6 起)和胆固醇水平升高(36 起中有 6 起)。

他们发现注射后耳朵结构正常。所有患者均接受了双侧听力恢复。基线时,右耳(左耳)的平均 ABR 截止值超过 95 分贝。

第 26 周时,第一位患者的截止值恢复为 58 分贝(58 分贝),第二位患者的截止值恢复为 75 分贝(85 分贝),第三位患者的截止值恢复为 55 分贝(50 分贝),第四位患者的截止值恢复为 75 分贝(78 分贝),第五位患者的截止值恢复为 63 分贝(63 分贝)。

治疗 13 周后,5 名接受双耳治疗的患者的平均 ABR 阈值为 69 分贝。5 名接受单侧治疗的患者的平均 ABR 阈值超过 64 分贝。双侧基因治疗患者的平均 ASSR 阈值为 60 分贝,而接受 1.50 × 10 12 vg AAV1-hOTOF 治疗的单侧患者的平均 ASSR 阈值为 67 分贝。

所有五名患者的言语感知和声源定位能力均得到恢复。研究小组发现所有患者的 MAIS、IT-MAIS、CAP 或 MUSS 评分均有所提高。

治疗六周后,所有患者均产生了 AAV1 中和抗体。双侧基因治疗患者的中和抗体滴度为 1:1,215,而单侧治疗患者的中和抗体滴度范围为 1:135-1:3,645。

研究结果表明双侧注射组具有更多的中和抗体。治疗一周后,没有患者血液检测出载体脱氧核糖核酸 (DNA) 阳性。AAV1-hOTOF 双耳基因治疗六周后,对 AAV1 衣壳肽池的 IFN-γ ELISpot 反应为阴性。

结论

根据研究结果,AAV1-hOTOF 双耳基因治疗对 DFNB9 患者是可行、安全且有效的。研究结果拓宽了治疗选择,并鼓励对由不同基因引起的遗传性耳聋进行基因治疗。

医学百科