研究发现独特的血小板群与衰老和凝血疾病有关

  • 来源:加州大学圣克鲁斯分校
  • 2024-05-16 08:28:58

随着人们年龄的增长,他们更容易患上凝血疾病,当被称为血小板的血细胞在不需要的时候聚集在一起,可能会导致中风和心血管疾病等重大问题。几十年来,科学家们一直在研究老年人的血细胞为何会出现这种行为,并利用他们的见解开发出目前市场上用于治疗美国主要死亡原因的多种血液稀释药物。

现在,加州大学圣克鲁斯分校生物分子工程教授卡米拉·福斯伯格(Camilla Forsberg)和她的研究小组发现了一种独特的次级血小板群体,它们会随着衰老而出现,并具有过度反应行为和独特的分子特性,这可能使它们更容易被药物靶向。研究人员追踪了这组血小板的干细胞起源,发现了他们首次发现的从干细胞到独特的成熟血小板细胞的年龄特异性发育途径。 

几十年来的问题一直是:为什么老年人患过度凝血、中风和心血管疾病的风险如此之高?我们发现了一条随着衰老而逐渐出现的全新途径——;麻烦制造者!这从来都不是讨论的一部分。”

Camilla Forsberg,加州大学圣克鲁斯分校生物分子工程教授 

研究小组在著名的《细胞》杂志上发表了一篇论文,介绍了他们的发现。第一作者唐娜·波斯卡布洛 (Donna Poscablo),福斯伯格的前博士生。现在是斯坦福大学博士后的学生,她和她的同事利用加州大学圣克鲁斯分校干细胞生物学研究所(IBSC)的资源和培训环境进行了这些实验。 

了解血小板 

血小板细胞是人体产生的三种血细胞之一,另外两种是红细胞和白细胞。数以百万计的细胞始终漂浮在血液中,当内部或外部发生损伤时,它们会凝结在一起,形成天然的活创可贴。众所周知,血小板失调会随着年龄的增长而增加,当这些细胞反应过度并经常形成血栓或表现不佳时,就会发生血小板失调。在这两种情况下,身体都无法正确控制出血和凝血,尽管过度反应是一个更常见的问题。 

所有血细胞都以造血干细胞(一类特殊的干细胞)开始,然后通过一系列称为“分化途径”的中间步骤成熟,最终成为血小板、红细胞或白细胞。几十年来,人们都知道这些造血干细胞会随着年龄的增长而衰退,但这给科学家们带来了一个矛盾:如果造血细胞不太健康,那么为什么它们产生的血小板反应过度呢?

一条“捷径” 

作为干细胞生物学家,加州大学圣克鲁斯分校的研究人员通过研究造血干细胞来解决这个问题。 

他们进行了实验,使他们能够在小鼠模型中追踪这些干细胞的谱系,并发现在老年小鼠中,它们的一些血小板并没有沿着分化途径传播。相反,他们采取了加州大学圣迭戈分校研究人员所谓的“捷径”途径,跳过中间步骤,立即成为巨核细胞祖细胞,即血小板产生之前的血细胞阶段。据研究人员所知,这是迄今为止发现的第一个年龄特异性干细胞途径。

“人们认为[血小板和红细胞]是一个谱系,直到最后都共享调节和中间阶段,”福斯伯格说。 “仅在老年小鼠中,看到[次级血小板群]与干细胞水平完全分离,真是令人惊讶。”

虽然从捷径途径产生的血小板群体反应过度,但从主要途径产生的血小板仍然表现得像年轻人的血小板一样。 

“逐渐的分化级联保持了年轻的特性,我觉得这本身也令人惊讶,”波斯卡布罗说。

他们发现,小鼠中年左右开始产生高反应性的次级血小板,其数量随着衰老而逐渐增长。截至目前,研究人员尚未找到开始产生这一次级途径的触发因素。然而出乎意料的是,它似乎并不是由衰老环境本身触发的:当年轻的造血干细胞转移到衰老的环境中时,它似乎并没有触发捷径;当衰老的造血干细胞被放入年轻的环境中时,衰老的干细胞继续像衰老的干细胞一样运作。 

“另一条途径的年龄恢复能力令人惊讶,”福斯伯格说。 “其中一种血小板群体完全不受[衰老]的影响,而我们发现的一种是-;因此整个现象主要不是由环境引起的,而是由分化途径引起的。”

选择更好的治疗方法 

了解血小板次级群体的存在将有助于研究人员找到通过干细胞靶向和调节这些有问题的细胞的新方法。在此之前,研究人员尚未尝试针对这些上游细胞。 

波斯卡布洛说:“根据我们的专业知识,我们可以提出如何针对造血干细胞和现在的巨核细胞祖细胞的问题,而巨核细胞祖细胞以前从未真正被强调为目标位置。” 

针对这些细胞可能不需要开发新药物,而更简单地告知阿司匹林等现有血液稀释剂的处方,这些药物可以不同程度地治疗不同的患者,即使他们表现出类似的凝血相关症状。利用他们的小鼠模型,研究人员将确定这两个干细胞群中哪一个对阿司匹林和市场上无数其他血小板药物更敏感。 

UCSC 的研究人员目前还在加州再生医学研究所 (CIRM) 的资助下,致力于寻找人类细胞中的血小板次级群体。在美国国立卫生研究院(NIH)的资助下,他们将在小鼠模型中继续研究如何操纵和控制捷径。

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