UVA研究人员发现Y染色体基因与男性心力衰竭有关

  • 来源:弗吉尼亚大学医疗系统
  • 2024-04-03 13:59:59

弗吉尼亚大学医学院的研究人员在 Y 染色体上发现了一个导致男性心力衰竭发病率更高的基因。 

男性的 Y 染色体缺失在一生中逐渐发生,大约 40% 的 70 岁男性中可以检测到。 UVA 的 Kenneth Walsh 博士于 2022 年发现,这种损失可能会导致心肌疤痕并导致致命的心力衰竭。 (这一发现首次将 Y 染色体缺失与男性健康的特定危害直接联系起来;越来越多的人认为 Y 染色体缺失在从阿尔茨海默氏症到癌症等疾病中发挥着作用。)

在一项重要的后续发现中,沃尔什和他的团队发现了 Y 染色体丢失如何触发心脏免疫细胞的变化,使这些细胞更容易导致疤痕和心力衰竭。

此外,研究人员发现,他们可以通过给实验小鼠注射一种针对导致心脏疤痕的纤维化过程的药物来逆转有害的心脏变化,这可能会给男性带来类似的治疗。

我们之前的研究发现,整个 Y 染色体的缺失导致了男性心脏病。这项新工作确定了 Y 染色体上的一个基因,可以解释 Y 染色体缺失的疾病促进作用。”

Kenneth Walsh 博士,UVA 血管生物学中心主任

关于Y染色体丢失

与拥有两条 X 染色体的女性不同,男性拥有一条 X 和一条 Y。长期以来,人们不认为 Y 染色体上的基因在疾病中发挥重要作用。科学家认为,性激素可以解释男性和女性某些疾病的差异。但沃尔什的开创性工作帮助改变了这种看法。它还解释了为什么男性心力衰竭比女性更常见。 (包括心力衰竭在内的心血管疾病是全世界死亡的主要原因。)

Y 染色体丢失仅发生在一小部分受影响的男性细胞中。这导致了所谓的“镶嵌现象”,即一个个体体内出现遗传不同的细胞。研究人员并不完全确定为什么会发生这种部分 Y 染色体丢失,但与不吸烟的男性相比,这种情况主要发生在老年男性和吸烟男性身上。 

为了更好地了解 Y 染色体丢失的影响,沃尔什和他的团队检查了 Y 染色体上发现的基因,以确定哪些基因可能对心脏疤痕很重要。科学家们确定,他们研究的一个基因 Uty有助于控制称为巨噬细胞和单核细胞的免疫细胞的操作指令。当 Uty 基因被单独破坏或由于 Y 染色体丢失而被破坏时,就会引发实验室小鼠免疫细胞的变化。突然之间,巨噬细胞变得更加“促纤维化”,或者更容易形成疤痕。科学家发现,这也会加速心力衰竭。

“Y 染色体上单个基因的鉴定提供了有关治疗纤维化疾病的新药物靶点的信息,”弗吉尼亚大学心血管医学部和罗伯特·M·伯尔尼心血管研究中心的沃尔什说。 

沃尔什和他的团队通过给小鼠提供特殊设计的单克隆抗体,能够防止小鼠巨噬细胞发生有害变化。这阻止了心脏的有害变化,表明通过进一步的研究,该方法可能会找到一种治疗或避免 Y 染色体缺失男性心力衰竭和其他纤维化疾病的方法。

沃尔什说:“目前,我们正在与 UVA 心血管医学科的临床医生同事合作,评估男性 Y 染色体缺失是否与心脏更大的疤痕相关。” “这项研究将为了解心脏病的原因提供新途径。”

根据他们的发现,沃尔什和他的团队认为,Y 染色体上发现的一小群基因可能对多种疾病产生重大影响。他们的新工作确定了可能导致这种情况的机制,他们希望进一步的研究能够更好地了解男性疾病和死亡的未知原因。

沃尔什说:“这项研究进一步证明了研究受孕后获得并在一生中积累的突变遗传学的实用性。” “这些突变对于健康和寿命似乎与从父母遗传的突变一样重要。对这些年龄获得性突变的研究代表了人类遗传学的一个新领域。” 

调查结果发表

研究人员在科学杂志《自然心血管研究》上发表了他们的发现。该团队成员包括 Keita Horitani、Nicholas W. Chavkin、Yohei Arai、Ying Wang、Hayato Okawa、Yoshimitsu Yura、Megan A. Evans、Jesse Cochran、Mark C. Thel、Ariel H. Polizio、Miho Sano、Emiri Miura-Yura、 Yuka Arai、Heather Doviak、Arthur P. Arnold、Bradley D. Gelfand、Karen K. Hirschi、Soichi Sano 和 Walsh。科学家们对这项工作没有经济利益。

该研究得到了美国国立卫生研究院的支持,拨款 AG073249、HL142650 和 HL152174;美国国家航空航天局,授予80NSSC21K0549; UVA 医学科学家培训计划,授予 T32GM007267;美国心脏协会,授予号 23CDA1054358;研究活动启动补助金 21K20879 和 22K08162;日本心力衰竭协会;日本流通学会;日本心血管研究基金会; SENSHIN 医学研究基金会;默沙东生命科学基金会;诺华;近藤记念医学财团;和拜耳心血管研究奖学金。

医学百科